2011 Fiscal Year Annual Research Report
ERK2の恒常的活性化変異による病態発症:細胞早期老化を中心とした解析
| Project/Area Number |
22790281
|
|---|
| Research Institution | Mie University |
|---|
Principal Investigator |
杉村 和人 三重大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (90452226)
|
|---|
| Keywords | Erk2 / 血球・血管内皮 / NCFC症候群 / p53 / 細胞老化 |
|---|
| Research Abstract |
血球・血管内皮細胞におけるErk2の恒常的活性化型変異を原因とする胎児発生異常や器官形成異常を含む病態の発症機序を解明する目的で、血球および血管内皮細胞でのみErk2の恒常的活性化型変異を持つマウス(血球・血管内皮特異的Erk2 semノックインマウス:Erk2 floxS/+Tie-2-Cre)を作製した。全身性のErk2 semノックインマウスは受精後15日目までには死ぬことから胎生致死であったが、血球・血管内皮特異的Erk2 semノックインマウスは野性型マウスの約25%の確率で生まれ、生存可能であった。体重、体長を野性型マウスと比較したところ、血球・血管内皮特異的Erk2 semノックインマウスは有意に低体重、低体長であった。また、顔面の風貌が特徴的であり、短い鼻梁、広い眼間隔といった、RAS制御因子の活性化型変異を持つNoonan症候群、LEOPARD症候群、cardio-facio-cutaneous(CFC)症候群(総称してNCFC症候群)で見られる身体的特徴と一致した。また、細胞老化を制御することが知られているp53に注目し、p53ヘテロノックアウトマウス(p53+/-)とErk2 floxS/+Tie-2-Creの交配からp53+/-Erk2 floxS/+Tie-2-Creマウスを得ようとしたが、Erk2 floxS/+Tie-2-Creマウスの1/5の確率でしか産まれてこなかった。血球・血管内皮特異的Erk2 semノックインマウスの胎児期発生におけるp53の必要性が示唆された。これらの結果から、血球または血管内皮細胞におけるErk2の恒常的活性化がNCFC症候群の一部の病態の原因であることがわかった。また、p53がErk2の恒常的活性化による細胞機能異常を制御していることがわかり、p53を標的分子としたNCFC症候群の各病態に対する新たな治療法の可能性が示唆できた。
|
-
[Journal Article] The Histone Chaperone Facilitates Chromatin Transcription (FACT) Protein Maintains Normal Replication Fork Rates2011
Author(s)
Takuya Abe, Kazuto Sugimura, Yoshifumi Hosono, Yasunari Takami, Motomu Akita, Akari Yoshimura, Shunsuke Tada, Tatsuo Nakayama, Hiromu Murofushi, Katsuzumi Okumura, Shunichi Takeda, Masami Horikoshi, Masayuki Seki, Takemi Enomoto
-
Journal Title
The Journal of Biological Chemistry
Volume: 286
Pages: 30504-30512
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
-
-
-
-
