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2010 Fiscal Year Annual Research Report

DNA障害応答系によるヒト造血幹細胞維持機構の解明

Research Project

Project/Area Number 22790299
Research InstitutionTokai University

Principal Investigator

八幡 崇  東海大学, 医学部, 講師 (10398753)

Keywords造血幹細胞 / DNA損傷 / 酸化ストレス / 自己複製 / 幹細胞移植 / 再生医学 / ヒト化モデルマウス
Research Abstract

ヒト造血幹細胞(HSC)を免疫不全マウスに移植すると、マウス骨髄内にヒトの造血系が再構築する。申請者らは、ヒトHSCの自己複製能には限界があり複数回移植を繰り返すと、HSCの自己複製能の低下を誘導し、2次移植から3次移植に至る過程において生着率が著しく低下することを明らかにした。そこで、移植前、1次移植、2次移植の各段階におけるヒトHSC細胞の性状解析を行なった。その結果、移植の進行にともなってヒトHSC細胞の活性酸素種(ROS)レベルが上昇するとともに、γH2AXを指標としたDNA損傷が、特に2次移植骨髄に生着しているヒトHSC細胞において顕著に蓄積していることを見いだした。このDNA損傷の蓄積は前駆細胞集団には認められなかった。ROSの増加とDNA損傷の関係を明確にするために、試験管内においてヒトHSC細胞にL-Buthionine-sulfoximine(BSO)を添加して培養することにより細胞内ROSの蓄積を誘導したところ、BSOの濃度依存的にDNA損傷が引き起こされた。DNA損傷によってヒトHSCにおけるink4aなどのCDKIの発現が亢進し、細胞増殖停止状態に陥っていた。さらに、ROSによるDNA損傷を受けたヒトHSCの骨髄再建能が低下していた。ROSによるDNA損傷は抗酸化剤であるN-Acetyl-L-Cysteine(NAC)の添加によって抑制された。以上の結果から、複数回移植といった造血再生反応を繰り返すと、ヒトHSC内のROSレベルの上昇し、DNA損傷の蓄積によって誘導されるsenescenceに至るために、ヒトHSCが造血再生能を失うということを初めて明らかにした。

  • Research Products

    (7 results)

All 2010

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (4 results)

  • [Journal Article] Establishment of xenograft model of human myelodysplastic syndromes.2010

    • Author(s)
      Muguruma., et al
    • Journal Title

      Hematologica

      Volume: (In press)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Adipose tissue-derived mesenchymal stem cells facilitate hematopoiesis in vitro and in vivo : advantages over bone marrow-derived mesenchymal stem cells.2010

    • Author(s)
      Nakao N., et al.
    • Journal Title

      Am J Pathol.

      Volume: 177巻2号 Pages: 547-545

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 造血幹細胞ニッチ2010

    • Author(s)
      八幡崇
    • Journal Title

      Medical Science Digest

      Volume: 36巻6号 Pages: 2-4

  • [Presentation] DNA損傷の蓄積はヒト造血幹細胞の自己複製能を制限する2010

    • Author(s)
      八幡崇
    • Organizer
      日本血液学会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県)
    • Year and Date
      2010-09-24
  • [Presentation] Notch signals regulate hematopoietic homeostasis through osteoblastic niche maintenance2010

    • Author(s)
      六車ゆかり
    • Organizer
      日本血液学会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県)
    • Year and Date
      2010-09-24
  • [Presentation] 骨芽細胞におけるDelta-like ligand1の発現が骨代謝維持に重要である2010

    • Author(s)
      六車ゆかり
    • Organizer
      日本骨代謝学会
    • Place of Presentation
      京王プラザホテル(東京都)
    • Year and Date
      2010-07-23
  • [Presentation] DNA損傷の蓄積がヒト造血幹細胞の再生能力を低下させる2010

    • Author(s)
      八幡崇
    • Organizer
      日本サイトメトリー学会
    • Place of Presentation
      東京慈恵医科大学(東京都)
    • Year and Date
      2010-06-26

URL: 

Published: 2012-07-19  

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