2011 Fiscal Year Annual Research Report
接着分子CD44による癌細胞糖代謝制御機構の解明とその阻害に基づく癌治療薬の開発
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22790326
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
永野 修 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (30404346)
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| Keywords | 癌 / 遺伝子 / 細胞・組織 |
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| Research Abstract |
本研究は、癌幹細胞に特に高発現している事が知られている接着分子CD44が、癌特有のエネルギー産生経路である好気的解糖系を制御するメカニズムについて明らかにするとともに、CD44発現抑制に伴う解糖系からミトコンドリア依存的酸化的リン酸化経路への代謝経路のシフトによって発生した活性酸素reactive oxygen species(ROS)が、効率的な癌細胞増殖抑制や細胞死を引き起こすか、すなわちCD44によって制御される糖代謝シグナルが癌治療のターゲットとなりえるかについて検討することを目的として以下について研究を行った。
[(1)CD44が解糖表現型において制御するシグナル分子PKM2の機能解析]
CD44の細胞内領域とPKM2の相互作用が癌細胞の糖代謝に関与することが分かった。そのため、グルコース代謝の重要なステップを触媒する酵素pyruvate kinase M2の活性に関わるチロシンリン酸化ステータスの変化を検討した。その結果、CD44の発現抑制はPKM2のチロシンリン酸化状態を低下させるとともに、その活性を負に制御することで、癌細胞の好気性解糖経路を促進することが分かった。
[(2)CD44依存性のグルコース代謝を評価できるアッセイ系の樹立、化合物ライブラリーのスクリーニング]
HCT116p53KO細胞細胞を用いて、CD44依存的代謝制御を標的としたアッセイ系を樹立し、CD44陽性癌細胞にROSの産生を生じさせることのできる化合物について薬剤スクリーニングを行った。スクリーニングによって得られた候補化合物のいくつかはマウス担癌モデルを用いて生体レベルでの腫瘍抑制効果を確認している。
以上の研究成果については、国内外の学会および国際的な癌研究雑誌であるCancer Researchにおいて報告した。
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[Journal Article] Modulation of Glucose Metabolism by CD44 Contributes to Antioxidant Status and Drug Resistance in Cancer Cells2011
Author(s)
Tamada M, Nagano O, Tateyama S, Ohmura M, Yae T, Ishimoto T, Sugihara E, Onishi N, Yamamoto T, Yanagawa H, Suematsu M, Saya H
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Journal Title
Cancer Research
Volume: 72
Pages: 1438-1448
Peer Reviewed
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