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2011 Fiscal Year Annual Research Report

心肥大・心不全におけるDA-Rafの生理機能とその作用機序の解明

Research Project

Project/Area Number 22790688
Research InstitutionChiba University

Principal Investigator

高野 晴子  千葉大学, バイオメディカル研究センター, 機関研究員 (40532891)

KeywordsRas-ERKカスケード / Rafファミリー / 肺胞形成 / II型肺胞上皮細胞 / 筋線維芽細胞 / 上皮間充織転換 / ノックアウトマウス
Research Abstract

申請者のグループが発見したDA-Raf(Deleted A-Raf)はA-Rafのスプライシングアイソフォームであり、Ras-ERKカスケードの負の調節因子である。DA-Rafノックアウト(KO)マウスは、脳や心臓、肺で発生異常を呈し、生後・ヶ月で死に至る。特に、心肥大は活性化型Rasのトランスジェニックマウスでも観察されており、DA-Rafの欠損が個体発生レベルでRas-ERKカスケードの亢進に働いている可能性を強く支持している。そこで、成体マウス心臓を解析モデルとするため、129系統への遺伝的背景の変換を行った。これによって、KOマウスの致死性は回避されたが、成体KOマウスにおいて顕著な心肥大は認められなかった。この原因として、DA-Raf KOマウスの心肥大は、肺発生の異常による肺気腫に起因する可能性が考えられた。組織学的解析から、DA-Raf KOマウスの肺胞では筋線維芽細胞が顕著に減少し、新規の肺胞壁の形成に異常があることが明らかになった。一方、DA-RafはII型肺胞上皮細胞に高発現していることから、II型肺胞上皮細胞が筋線維芽細胞の起源であると考えられた。培養II型肺胞上皮細胞は、TGF-β1の刺激により、筋線維芽細胞へと分化する。この系を用いてDA-RafをノックダウンするとTGF-β1により誘導されるRas-ERKカスケードの亢進が見られ、さらに、筋線維芽細胞への分化が顕著に抑制された。また、Ras-ERKカスケードの強力な活性化因子であるbFGFは、TGF-β1により誘導される筋線維芽細胞への分化を抑制することが明らかになった。以上のことから、DA-RafはTGF-β1の下流で活性化されるRas-ERKカスケードを抑えることによって、II型肺胞上皮細胞から筋線維芽細胞への分化を促進し、肺胞の成熟に必要不可欠な役割を果たしていることが明らかになった。

  • Research Products

    (5 results)

All 2012 2011 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (2 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Tumor suppressive microRNA-133a regulates novel targets : Moesin contributes to cancer cell proliferation and invasion in head and neck squamous cell carcinoma2012

    • Author(s)
      Kinoshita T, Nohata N, Fuse M, Hanazawa T, Kikkawa N, Fujimura L, Watanabe-Takano H, Yamada Y, Yoshino H, Enokida H, Nakagawa M, Okamoto Y, Seki N
    • Journal Title

      Biochem. Biophys. Res. Commun.

      Volume: 418 Pages: 378-382

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Actin-related protein 2/3 complex subunit 5 (ARPC5) contributes to cell migration and invasion and is directly regulated by tumor-suppressive microRNA-133a in head and neck squamous cell carcinoma

    • Author(s)
      Kinoshita T, Nohata N, Watanabe-Takano H, Yoshino H, Hidaka H, Fujimura L, Fuse M, Yamasaki T, Enokida H, Nakagawa, M, Hanazawa T, Okamoto Y, Seki N
    • Journal Title

      Int. J. Oncol.

      Volume: (印刷中)

    • DOI

      doi:10.3892/ijo.2012.1390

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Ras-ERKカスケードのアンタゴニストDA-Rafは肺胞形成に不可欠である2011

    • Author(s)
      渡邊-高野晴子, 横山隆志, 幡野雅彦, 徳久剛史, 高野和儀, 遠藤剛
    • Organizer
      第84回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2011-09-23
  • [Presentation] Ras-ERKカスケードの拮抗因子DA-Rafは肺胞形成に必須の役割を担っている2011

    • Author(s)
      渡邊-高野晴子, 横山隆志, 幡野雅彦, 徳久剛史, 高野和儀, 遠藤剛
    • Organizer
      第63回日本細胞生物学会大会
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      2011-06-28
  • [Book] 実験医学2011

    • Author(s)
      高野和儀, 渡邊-高野晴子, 遠藤剛
    • Total Pages
      3
    • Publisher
      羊土社

URL: 

Published: 2013-06-26  

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