2010 Fiscal Year Annual Research Report
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22790766
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| Research Institution | Wakayama Medical University |
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Principal Investigator |
市川 朋宏 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (20405450)
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| Keywords | 難治性喘息 / 気道リモデリング / MMP / TIMP / 窒素化ストレス / NF-κB / ステロイド抵抗性 / HDAC |
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| Research Abstract |
難治性喘息患者数は全喘息患者の5-10%を占め、難治性喘息の病態解明は医学的意義はもとより、医療資源抑制への貢献という点で重要な研究課題である。本研究の目的は肺の構成細胞である肺線維芽細胞と気道上皮細胞に着目し、酸化・窒素化ストレスやTLR3の活性化とMMPやTIMPの産生との関わりやそのメカニズムの解明、さらには窒素化ストレスと難治性喘息におけるMMP/TIMPバランスの不均衡との関連の解明を目的とする。平成22年度はパーオキシナイトライトと肺線維芽細胞を用いて以下の検討を行った。
1)MMP-2,MMP-9の活性化に与える影響(ザイモグラフィー)
パーオキシナイトライトは肺線維芽細胞からのMMP-2,MMP-9の分泌、活性化を促進した。
2)MMP活性化のメカニズムの検討
パーオキシナイトライトはNF-kBの核内移行を促進することをウェスタンブロッティングと蛍光免疫染色にて確認した。またプロテアソーム阻害剤であるMG132は、パーオキシナイトライトによるMMPの活性化作用は抑制された。
3)ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)2活性の検討
慢性閉塞性肺疾患などでみられるステロイド抵抗性はHDAC2活性の低下が関与していることが報告されている。難治性喘息のステロイド抵抗性のメカニズムを検討するためパーオキシナイトライトによるHDAC2活性の変化を検討したところ、パーオキシナイトライトは肺線維芽細胞におけるHDAC2の発現を低下させた。またHDAC2活性を促進する働きがあることが報告されているテオフィリンを前投与しておくと、パーオキシナイトライトのMMP-2とMMP-9の活性化作用が抑制された。
以上より窒素化ストレスがNF-κBの活性化やHDAC2活性を低下させることでMMPの活性化を促進し喘息の難治化に関与する可能性が示唆された。
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