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2010 Fiscal Year Annual Research Report

日本人型遺伝子変異によるシスチン尿症のペプチドミメティック薬治療に向けた基礎研究

Research Project

Project/Area Number 22790789
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

永森 収志  大阪大学, 医学系研究科, 助教 (90467572)

Keywordsトランスポーター / シスチン尿症 / 遺伝病 / ペプチドミメティック薬 / cell-free病態モデル
Research Abstract

シスチン尿症は、シスチンを腎尿細管から再吸収するトランスポーターBAT1/b^<0.+>AT(SLC7A9)-rBAT(SLC3A1)複合体の機能不全によりシスチンが多発性結石を形成し、重篤な腎機能障害に陥る常染色体劣性の疾患である。日本人の原因変異の約80%が、輸送活性を担うBAT1C末端領域の1アミノ酸残基置換P482Lである。研究代表者らは変異型C末端領域のみに結合するタンパク質HSP40hを同定した。この結合は病態発現に深く関与していることが示唆される。このタンパク質間相互作用を切断するペプチドミメティック(ペプチド模倣)薬による本疾患の治療へ繋げるために、結合の病態発現関与を証明し、結合様式の詳細を解析することを目的とした。HSP40hをノックダウンすると細胞の生育に著しく影響が見られ、HSP40hの発現量減少による輸送活性回復の効果は限定的にしか観察されない。そこでHSP40h結合がP482L変異型トランスポーターに及ぼす影響を詳細に解析するために、cell-free病態モデルの構築を進めた。P482L変異型トランスポーターを発現させた細胞から調整した膜小胞の基質結合活性は、野生型の膜小胞とほぼ同じであり、変異型トランスポーターの基質結合性には異常がないことが示唆される。よってP482L変異型の輸送活性低下は、トランスポーターの構造変化をHSP40hタンパク質が阻害することにより起きていると考えられる。また、マウスBAT1P482L変異体の輸送機能が、ヒトP482L変異体と同様に低下していることをアフリカツメガエル卵母細胞系を用いて明らかにした。この結果を基にin vivoモデルとしてP482L変異型トランスポーターノックインマウスを作成し、ノックインマウスの尿の詳細な解析を行っている。

  • Research Products

    (7 results)

All 2011 2010

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (5 results)

  • [Journal Article] A novel transporter of SLC22 family specifically transports prostaglandins and co-localizes with 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase in renal proximaltubules.2010

    • Author(s)
      Shiraya K, Hirata T, Hatano R, Nagamori S, Wiriyasermkul P, Jutabha P, Matsubara M, Muto S, Tanaka H, Asano S, Anzai N, Endou H, Yamada A, Sakurai H, Kanai Y.
    • Journal Title

      J Biol Chem.

      Volume: 285 Pages: 22141-22151

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Inhibition of L-type Amino Acid Transporter 1 Has Antitumor Activity in Non-small Cell Lung Cancer.2010

    • Author(s)
      Imai H., Kaira K., Oriuchi N., Shimizu K., Tominaga H., Yanagitani N., Sunaga N., Ishizuka T., Nagamori S., Promchan K., Nakajima T., Yamamoto N., Mori M., Kanai Y.
    • Journal Title

      Anticancer Res

      Volume: 30 Pages: 4819-4828

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 上皮細胞膜トランスポーターの質量分析による網羅的変動解析手法の確立2011

    • Author(s)
      永森收志, 他
    • Organizer
      第84回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      神奈川県・横浜市
    • Year and Date
      2011-03-22
  • [Presentation] The structural requirements of leucine derivatives to be transported by L-type amino acid transporter 1 (LAT1) and to activate mammalian target of rapamycin (mTOR)2010

    • Author(s)
      Pattama Wiriyasermkul, 永森收志, 他
    • Organizer
      第118回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      大阪府・豊中市
    • Year and Date
      2010-11-19
  • [Presentation] メタボロミクスを用いた新規有機アニオントランスポーターOatn1の生体内における機能の解析2010

    • Author(s)
      永森收志, 他
    • Organizer
      2010年度生理研研究会
    • Place of Presentation
      愛知県・岡崎市(招待講演)
    • Year and Date
      2010-11-04
  • [Presentation] CE-MS based metabolome analysis in knockout mice reveals real physiological substrates of an organic anion transporter2010

    • Author(s)
      永森收志, 他
    • Organizer
      Gordon Research Conference : Membrane Transport Proteins
    • Place of Presentation
      米国・メイン州ビッデフォード(Invited short talk)
    • Year and Date
      2010-08-17
  • [Presentation] 新規塩基性アミノ酸トランスポーターCAT5の機能と構造の解析から解くトランスポーターの基質輸送に伴った構造変化2010

    • Author(s)
      永森收志, 他
    • Organizer
      第117回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      徳島県・徳島市
    • Year and Date
      2010-07-08

URL: 

Published: 2012-07-19  

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