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2012 Fiscal Year Annual Research Report

スルホニル尿素薬の新たな標的としてのEpac2の機能とその役割

Research Project

Project/Area Number 22790860
Research InstitutionKobe University

Principal Investigator

高橋 晴美  神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (50546489)

Project Period (FY) 2010-04-01 – 2013-03-31
Keywords糖尿病 / インクレチン / スルホニル尿素薬 / インスリン分泌
Research Abstract

本年度は、Epac2を活性化しないことが示されているグリクラジド(GLC)とGLP-1の組み合わせ効果を検討した。マウス膵灌流実験によりインスリン分泌を検討したところ、GLCとGLP-1の組み合わせによるインスリン分泌の増強効果は野生型マウスにおいても前年度に検討したグリベンクラミド(GLB)またはグリメピリド(GLM)とGLP-1の組み合わせに比べて弱く、またEpac2欠損マウスと比較しても顕著な差が見られなかった。したがって、SU薬とインクレチンの相互作用はEpac2に対するSU薬の作用の違いに依存することが示唆された。次に、EpacまたはPKAに選択的に作用するcAMPアナログを用いてインスリン分泌動態を検討した。野生型マウスにおいて、Epac選択的cAMPアナログである8-pCPT-2’-O-Me-cAMPとGLBの組み合わせにより早期および後期のインスリン分泌が著しく増強された。一方、PKA選択的cAMPアナログである6-Bnz-cAMPとGLBの組み合わせでは主に後期の分泌が増強されるのみであった。したがって、SU薬とGLP-1の組み合わせによるインスリン分泌増強にはEpac2シグナルが重要であることが示唆された。
前年度までに、SU薬とcAMPの組み合わせによりEpac2の下流因子であるRap1の活性化が増強されることを明らかにしたが、Rap1活性化の増強とインスリン分泌増強との関連を明らかにするために、cAMPの非存在下でもRap1を強力に活性化する恒常的活性化型Epac2(CA-Epac2)をインスリン分泌細胞株MIN6に導入し、インスリン分泌を検討した。CA-Epac2を発現させた細胞では、対照細胞に比べGLBまたは高濃度グルコース刺激によるインスリン分泌が顕著に増強したことから、Rap1活性化の増強がインスリン分泌増強に寄与することが明らかになった。

Current Status of Research Progress
Reason

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (8 results)

All 2013 Other

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (7 results)

  • [Journal Article] Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 (RAC1) regulates glucose-stimulated insulin secretion via modulation of F-actin.2013

    • Author(s)
      Asahara S
    • Journal Title

      Diabetologia

      Volume: 56 Pages: 1088-1097

    • DOI

      10.1007/s00125-013-2849-5

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] インクレチンとSU薬によるインスリン顆粒開口分泌

    • Author(s)
      高橋晴美
    • Organizer
      第55回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Place of Presentation
      横浜
  • [Presentation] SU薬によるEpac2A活性化機構の解明

    • Author(s)
      高橋利匡
    • Organizer
      第55回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Place of Presentation
      横浜
  • [Presentation] 膵β細胞のN-WASPとcofilinによるF-アクチンリモデリングの制御とそのインスリン分泌における役割

    • Author(s)
      上西栄太
    • Organizer
      第55回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Place of Presentation
      横浜
  • [Presentation] Induction of gastrointestinal hormones in pancreatic islets of a mouse model of beta cell regeneration

    • Author(s)
      Minami K
    • Organizer
      48th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes
    • Place of Presentation
      Berlin, Germany
  • [Presentation] Interaction of incretin and sulfonylurea through Epac2 in insulin secretion

    • Author(s)
      Takahashi H
    • Organizer
      9th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress/4th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
    • Place of Presentation
      Kyoto
  • [Presentation] Regulation of actin dynamics by N-WASP and cofilin in pancreatic β-cells and its role in insulin secretion

    • Author(s)
      Shibasaki T
    • Organizer
      9th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress/4th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
    • Place of Presentation
      Kyoto
  • [Presentation] Role of actin dynamics regulated by N-WASP and cofilin in insulin secretion in pancreatic β-cells

    • Author(s)
      Shibasaki T
    • Organizer
      第35回日本分子生物学会 年会
    • Place of Presentation
      福岡

URL: 

Published: 2014-07-24  

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