エリスロポエチン遺伝子および赤血球造血における低酸素応答機構の研究

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22790895
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 小原 直 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70422178)
• Keywords: Notchシグナル / エリスロポエチン / 造血不全 / ストローマ細胞 / Nestin / 赤血球造血

Research Abstract

申請者はエリスロポエチン遺伝子の制御下でGFPを発現する導入遺伝子を保持するトランスジェニックマウスを作製し、腎臓におけるエリスロポエチン(Epo)産生細胞を同定し、さらにEPo遺伝子のプロモーター領域に存在するGATA配列は、個体において恒常的にEPo遺伝子の異所性発現を抑制していることを明らかにした(Blood,111;5223,2008)。今回の申請では、EPo遺伝子などの低酸素応答遺伝子に重要なHIF転写因子とNotchシグナルの関連・相互作用などをEpo遺伝子発現調節機構と赤血球造血において明らかにするのが目的である。
現在はNotchシグナルの顆粒遺伝子であるRBP-Jノックアウトマウスなどの遺伝子改変マウスの造血に関与する様々な遺伝子発現解析およびCre遺伝子マウスとの掛け合わせを行っている。また、Epo産生細胞株で現在まで低酸素応答の研究に広く用いられているHep3B細胞をもちいてNotchシグナルとEPo遺伝子・HIF転写因子・Notch関連遺伝子などの発現解析を行った。また、最近骨髄ストローマ細胞に神経幹細胞マーカーであるNestinが発現し、造血に重要な役割を担っている可能性が報告されている。申請者はヒト骨髄検体の免疫染色を行い、ヒトにおいてもNestin発現細胞が存在することを明らかにした。また、ヒト検体でも免疫染色・RT-PCRにてNestin発現細胞の解析を行い、造血不全疾患において骨髄中Nestinの発現が健常人と比較して大きく変化していることが明らかになった。これらの実験によって赤血球造血における低酸素応答遺伝子・Notchシグナルの役割、発現制御機構の解明が期待できると考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Nine years interval between first and second bone marrow transplantations and subsequent long-term survival-a case of acute myeloid leukemia with MLL-AF6 fusion gene (2011)
  • Author(s): Yokoyama Y, Suzukawa K, Okoshi Y, Nanmoku T, Obara N, Enami T, Hasegawa Y, Chiba S
  • Journal Title: Annals of Hematology
  • DOI: DOI:10.1007/s00277-012-1417-2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] (2011)
  • Author(s): Suzuki N, Obara N, Pan X, Watanabe M, Jishage K, Minegishi N, Yamamoto M
  • Journal Title: Molecular cell biology Volume: 31 Pages: 3896-3905
  • DOI: DOI:10.1128/MCB.05463-11
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] (2011)
  • Author(s): Cui S, Kolodziej KE, Obara N, Amaral-Psarris A, Demmers J, Shi L, Engel JD, Grosveld F, Strouboulis J, Tanabe O
  • Journal Title: Molecular cell biology Volume: 31 Pages: 3298-3331
  • DOI: DOI:10.1128/MCB.05310-11
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Frequent pathway mutations of splicing machinery in myelodysplasia (2011)
  • Author(s): Yoshida K, Sanada M, Shiraishi Y, Nowak D, Nagata Y, Yamamoto R, Sato Y, Sato-Otsubo A, Kon A, Nagasaki M, Chalkidis G, Suzuki Y, Shiosaka M, Kawahata R, Yamaguchi T, Otsu M, Obara N, Sakata-Yanagimoto M, Ishiyama K, Mori H, Nolte F, Hofmann WK, Miyawaki S, Sugano S, Haferlach C, Koeffler HP, Shih LY, Haferlach T, Chiba S, Nakauchi H, Miyano S, Ogawa S
  • Journal Title: Nature Volume: 478 Pages: 64-69
  • DOI: 10.1038/nature10496
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Outcomes of splenectomy for adult patients with ITP-a single center retrospective analysis (2011)
  • Author(s): Yasushi Okoshi, Naoki Kurita, Hidekazu Nishikii, Yasuhisa Yokoyama, Mamiko Sakata-Yanagimoto, Naoshi Obara, Kazumi Suzukawa, Yuichi Hasegawa, Shigeru Chiba
  • Organizer: 日本血液学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2011-10-14
• [Presentation] 静注Busulfanによる前処置後の移植後胃前庭部毛細血管拡張症 (2011)
  • Author(s): 福田匡芳, 栗田尚樹, 坂本竜弘, 錦井秀和, 横山泰久, 坂田-柳元麻実子, 小原直, 大越靖, 鈴川和己, 長谷川雄一, 千葉滋
  • Organizer: 日本血液学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2011-10-14
• [Presentation] Effect and safety of rabbit anti-thymocyte globulin (ATG)for aplastic anemia (2011)
  • Author(s): Tatsuhiro Sakamoto, Naoshi Obara, Rie Matsubara, Kuniyoshi Fukuda, Mayuko Koshino, Naoski Kurita, Hedekazu Nishikii, Yasuhisa Yokoyama, Mamiko Sakata, Yasuhi Okoshi, Kazumi Suzukawa, Yuichi Hasegawa, Shigeru Chiba
  • Organizer: 日本血液学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2011-10-14
• [Presentation] 発症から8年経過し再発後の治療が奏功しているT細胞性中枢神経原発 (2011)
  • Author(s): 真家紘一郎、鈴川和己、坂本竜弘、福田匡芳、日下部学、鈴木幸恵、栗田尚樹、錦井秀和、横山泰久、小原直、大越靖、長谷川雄一、千葉滋
  • Organizer: 第166回日本血液学会例会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2011-07-02
• [Presentation] Detection of CD55-and CD59-negative immature reticulocytes may improves sensitivity/specificity to identify a minor population of PNH-type cells in patients with myelodysplastic syndrome/aplastic anemia (2011)
  • Author(s): 小原直、佐藤晶子、千葉滋、二宮治彦
  • Organizer: 第2回JSH国際シンポジウム
  • Place of Presentation: 長崎
  • Year and Date: 2011-04-13