2010 Fiscal Year Annual Research Report
成人T細胞白血病細胞における恒常的NF―κB活性化機構の解明と治療標的分子の同定
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22790905
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
斉藤 愛記 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教 (00516312)
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| Keywords | 成人T細胞白血病 / 悪性腫瘍細胞 / 治療標的分の探索 / 恒常的NF-κB活性化 / A20 |
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| Research Abstract |
成人T細胞白血病(ATL)は予後不良の悪性血液疾患であるが、本研究はATL細胞の悪性形質発現の分子機構を解明し、有効かつ安全な治療標的分子を見出すことを目的としている。細胞内の様々な遺伝子の発現を担う転写因子Nuclear factor-κB (NF-κB)はATL細胞において恒常的に活性化しており、ATL細胞の生存を支える一因となることが知られるが、その分子機構については不明な点が多いためにATL細胞特異的にNF-κBを抑制する方法についての知見は明確に得られていなかった。様々なB細胞系リンパ腫細胞においてNF-κBシグナル経路の抑制因子A20の変異や欠失が報告された一方で、研究代表者はATL細胞株においてA20タンパク質の発現を認めた。以前我々はATL細胞におけるNR-κB活性化の背景に、A20の関与が報告されていないもう一方のNF-κB経路の分子であるNF-κB inducing kinase (NIK)の過剰発現があることを報告しているが、今年度研究代表者はA20の発現はNIKによるNF-κB依存性転写活性を増強することを明らかにした。一方でA20はATLの原因ウイルスHTLV-IのTaxによるNF-κB活性化に影響を与えなかったことから、Tax非依存的なNF-κBの活性化を示すATL細胞株に特有なA20の役割の存在が示唆された。さらに、A20はNIKの発現を上昇させること、そしてNIKタンパク質の分解に関わるTRAF2、TRAF3の発現を低下させることを見出した。A20の発現抑制はATL細胞におけるNF-κB依存性転写活性を低下させたことから、A20はATLの治療標的分子となる可能性が推測される。研究代表者はATL細胞におけるA20の新たな役割を見出したが、現在ATL細胞におけるA20のNF-κB活性化、悪性形質発現に対する役割についてその解析を進めている。
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