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2011 Fiscal Year Annual Research Report

日本人の遺伝的易血栓性に関わる点変異ノックインマウスの樹立と解析

Research Project

Project/Area Number 22790923
Research InstitutionNational Cardiovascular Center Research Institute

Principal Investigator

坂野 史明  独立行政法人国立循環器病研究センター, 分子病態部, 研究員 (00373514)

KeywordsプロテインS / プラスミノーゲン / ノックインマウス / 遺伝子変異 / 日本人の血栓症 / 血液凝固 / 線溶
Research Abstract

血液凝固、線溶やその制御に関わる因子の遺伝的異常は血栓症のリスクとなるが、原因となる遺伝子変異は人種間で異なる。当研究室では、日本人の静脈血栓症の遺伝素因として凝固制御因子プロテインSのK196E変異を同定した。本変異は日本人の約55人に1人と高頻度に認められる。また、線溶因子プラスミノーゲンのA620T変異(マウスではA622T)も日本人の約25人に1人の頻度で認められ、潜在的な血栓性リスクとなっている可能性がある。本研究では、これらの変異の影響を個体レベルで解析するためのモデル動物として、プロテインS-K196E変異ノックインマウス、プロテインSノックアウトマウス、プラスミノーゲン-A622T変異ノックインマウスの3系統の変異マウスを新たに樹立した。本年度は、各変異マウスから血漿を採取し、プロテインS-K196Eおよびノックアウトマウスでは抗凝固活性が、プラスミノーゲン-A622Tマウスでは線溶活性が、それぞれ低下することを確認した。さらに、脳梗塞に及ぼす変異の影響を解析するため、局所脳虚血-再灌流モデルを用いた検討を行った結果、いずれのマウスにおいても脳梗塞巣の拡大や神経症状の悪化は認められなかった。これまでプロテインS-K196E変異およびプラスミノーゲン-A620T変異と脳梗塞との関連を示す報告は無く、変異マウスはこれを裏付ける表現型を示した。これらの変異マウスは、日本人の血栓症の特徴を有していると考えられる。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

計画した3系統の変異マウスの樹立に成功し、C57BL/6J系統への戻し交配により共通の遺伝的背景の下に変異の影響を解析できる環境を整備した。導入した変異が血漿プロテインS活性またはプラスミノーゲン活性低下につながることを確認し、局所脳虚血-再灌流モデル実験も完了したため、研究計画は順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

次年度は、3種類の静脈系血栓モデル(肺塞栓モデル、深部静脈血栓症モデル、腸管脈静脈傷害モデル)を用いて、静脈血栓症におけるプロテインS-K196E変異およびプラスミノーゲン-A620T変異の影響を解析し、変異マウスの表現型を確立する。

  • Research Products

    (12 results)

All 2012 2011

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (7 results)

  • [Journal Article] ADAMTS13研究の最先端2012

    • Author(s)
      宮田敏行, 小亀浩市, 秋山正志, 坂野史明, 中山大輔, 武田壮一
    • Journal Title

      臨床血液

      Volume: 53 Pages: 672-679

    • DOI

      DOI:10.11406/rinketsu.53.672

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Large infarct and high mortality by cerebral ischemia in mice carrying the factor V Leiden mutation2012

    • Author(s)
      Kita T, Banno F, Yanamoto H, Nakajo Y, Iihara K, Miyata T
    • Journal Title

      J Thromb Haemost

      Volume: 10 Pages: 1453-1455

    • DOI

      DOI:10.1111/j.1538-7836.2012.04776.x

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] RGS2 deficiency in mice does not affect platelet thrombus formation at sites of vascular injury.2012

    • Author(s)
      Fumiaki Banno
    • Journal Title

      J Thromb Haemost

      Volume: 10 Pages: 309-311

    • DOI

      10.1111/j.1538-7836.2011.04575.x

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] ADAMTS13 gene deletion enhances plasma high-mobility group box1 elevation and neuroinflanmmation in brain ischemia-reperfusion injury2012

    • Author(s)
      Masayuki Fujioka
    • Journal Title

      Neurol Sci

      Volume: (in press)

    • DOI

      10.1007/s10072-011-0913-9

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] In vivo imaging analysis of the interaction between unusually large von Willebrand factor multimers and platelets on the surface of vascular wall2011

    • Author(s)
      Rybaltowski M, Suzuki Y, Mogami H, Chlebinska I, Brzoska T, Tanaka A, Banno F, Miyata T, Urano T
    • Journal Title

      Pflugers Archiv

      Volume: 461 Pages: 623-633

    • DOI

      DOI:10.1007/s00424-011-0958-x

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ADAMTS13研究の最先端2011

    • Author(s)
      宮田敏行
    • Organizer
      第73回日本血液学会学術集会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(名古屋市)
    • Year and Date
      2011-10-15
  • [Presentation] 血液凝固第V因子Leiden変異マウスの虚血性脳梗塞に対する脆弱性2011

    • Author(s)
      喜多俊行
    • Organizer
      第84回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      京都国際会館(京都市)
    • Year and Date
      2011-09-24
  • [Presentation] Factor V Leiden mice are vulnerable for ischemic stroke2011

    • Author(s)
      Toshiyuki Kita
    • Organizer
      The International Society on Thrombosis and Haemostasis XXIII Congress
    • Place of Presentation
      京都国際会館(京都市)
    • Year and Date
      2011-07-28
  • [Presentation] A lack of regulator of G-protein signaling 2 (RGS2) in mice does not affect thrombus formation at sites of vascular injury2011

    • Author(s)
      Fumiaki Banno
    • Organizer
      The International Society on Thrombosis and Haemostasis XXIII Congress
    • Place of Presentation
      京都国際会館(京都市)
    • Year and Date
      2011-07-27
  • [Presentation] Generation of knock-in mice carrying a K196E point mutation in protein S2011

    • Author(s)
      Fumiaki Banno
    • Organizer
      The International Society on Thrombosis and Haemostasis XXIII Congress
    • Place of Presentation
      京都国際会館(京都市)
    • Year and Date
      2011-07-27
  • [Presentation] Imaging analysis of the interaction between unusually large von-Willebrand factor multimers and platelets on vascular endothelial cells in living animals2011

    • Author(s)
      Tomasz Brzoska
    • Organizer
      The International Society on Thrombosis and Haemostasis XXIII Congress
    • Place of Presentation
      京都国際会館(京都市)
    • Year and Date
      2011-07-26
  • [Presentation] Genetic mouse models for evaluating pathophysiological roles of ADAMTS132011

    • Author(s)
      Fumiaki Banno
    • Organizer
      57th Annual SSC Meeting of the International Society on Thrombosis and Haemostasis
    • Place of Presentation
      京都国際会館(京都市)
    • Year and Date
      2011-07-23

URL: 

Published: 2013-06-26  

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