2011 Fiscal Year Annual Research Report
リウマチ滑膜細胞のユビキチン化、シトルリン化修飾による二元的制御機構の解析
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22790947
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| Research Institution | Tokyo Medical University |
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Principal Investigator |
荒谷 聡子 東京医科大学, 医学部, ポストドクター (40387064)
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| Keywords | 関節リウマチ / Synoviolin / ユビキチン化 / シトルリン化 / PADI4 / 転写後修飾 |
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| Research Abstract |
関節リウマチ(RA)は滑膜細胞の過増殖ならびに関節破壊といった多様な病態を示し、四肢の自由を奪い運動性の低下を招く非常に重要な運動器疾患である。当研究室ではその滑膜増殖において小胞体ストレス分解(ERAD)に関与するE3ユビキチン化酵素シノビオリンが重要であることを明らかにしている。
一方RAではシトルリン化タンパク質が蓄積し、その蓄積したタンパク質に対して産生される抗シトルリン化自己抗体がRAの診断マーカーとして汎用されている。さらにシトルリン化酵素Peptidyl-Arginine Deiminases 4(PADI4)がその病因遺伝子候補として報告されている。これらは滑膜細胞でRAの発症に深く寄与するとされさらにタンパク質修飾に関与する2因子であるがその相互作用は明らかにされていない。本研究ではSynoviolinによるERADシステムの活性化とPADI4のタンパク質の増加によるシトルリン化タンパク質の蓄積の関与に着目し、細胞内における転写後修飾の相互作用を両者に共通の関連因子であるp53シグナルをモデルとして明らかにすることを目的としている。
その結果、小胞体ストレスに対するPADI4の影響を検討したところ、PADI4がシトルリン化酵素活性依存的に小胞体ストレス依存的な転写を抑制することが示唆された。「シノビオリンの強発現による不良タンパク質の分解を介して、最終的には小胞体ストレスが軽減し細胞増殖および分泌が活性化される」という仮説と合致することが明らかとなった。
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[Journal Article] Overexpression of SPACIA1/SAAL1, a new gene that is involved in synoviocyte proliferation, accelerates the progression of synovitis in mice and humans2011
Author(s)
Sato T, Fujii R, Konomi K, Yagishita N, Aratani S, Araya N, Aono H, Yudoh K, Suzuki N, Beppu M, Yamano Y, Nishioka K, Nakajima T
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Journal Title
Arthritis Rheum
Volume: 63
Pages: 3833-3842
Peer Reviewed
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