福山型先天性筋ジストロフィーの病態機序に基づいた治療法の開発

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22790980
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 谷口 真理子 神戸大学, 医学研究科, 特命助教 (00410738)
• Keywords: アンチセンス治療 / 先天性筋ジストロフィー / RNA創薬 / ゲノム創薬 / スプライシング異常 / ドラッグデリバリーシステム

Research Abstract

研究内容の要旨としては、申請者が見出した、「FCMDがレトロトランスポゾンの挿入変異がもたらすエクソントラッピングと名付けられるスプライシング異常症であること」をもとに、この異常スプライシングを是正する治療法の実現を目的とし、核酸化合物であるアンチセンスオリゴヌクレオチド(AON)による治療を開始しFCMDモデルマウスに対するAONのモデル動物への局所及び全身投与、ヒト患者由来細胞系への投与、薬剤毒性の検討、核酸配列や化合物分子の至適化、ドラッグデリバリーシステムの構築及び低分子化合物からの有効薬剤の探索を行うことであった。この2年間において申請者はモルフォリノオリゴを用い核酸化合物であるアンチセンスオリゴヌクレオチド(AON)による異常スプライシングに対する分子標的治療を開始しFCMDモデルマウスへの局所投与および尾静脈を介した全身投与、及び患者由来細胞系において、AONがRNAレベルだけでなく、蛋白レベル、及び疾患の機能的改善を示す糖鎖修飾の回復に対しても有効であることを示し、不治の病の初の治療法の可能性を示した(Taniguchi-Ikeda et.al. Nature 2011)。またFCMDで引き起こされるスプライシング異常は人の疾患の原因になることを初めて示し、同様のレトロトランスポゾンの挿入を認める他の2疾患についても同様のスプライシング異常を発見し、またチンパンジーにはないヒト特異的なSVA挿入を認める新規遺伝子(AB627340)のエクソントラッピング由来の遺伝子産物をヒト脳において同定し、エクソントラッピングの病的意義だけでなく進化、多様性に関する可能性も示した。この発表は国内でも各種新聞やテレビで報道され、患者家族に対しても公表され大きな反響をえた。この結果をもとに是非臨床応用の実現を目指して、核酸化合物の最適化や薬剤の毒性の検討などを行って行きたい。

Research Products

• [Journal Article] Pathogenic exon-trapping by SVA retrotransposon and rescue in Fukuyama muscular dystrophy (2011)
  • Author(s): Taniguchi-Ikeda M., Kobayashi K., Kanagawa M., Yu CC., Mori K., Oda T., Kuga A., Kurahashi H., Akman HO., DiMauro S., Kaji R., Yokota T., Takeda S., Toda T.
  • Journal Title: Nature Volume: 478 Pages: 127-131
  • DOI: 10.1038/nature10456
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Pathogenic exon-trapping by SVA retrotransposon and therapeutic rescue by antisense oligonucleotides in Fukuyama muscular dystrophy (2012)
  • Author(s): 池田(谷口)真理子・小林千浩・戸田達史
  • Organizer: 日仏国際交流シンポジウム
  • Place of Presentation: 大阪・大阪大学
  • Year and Date: 2012-02-10
• [Presentation] 福山型筋ジストロフィーにおけるSVAレトロトランスポゾン挿入による病的exon-trappingとアンチセンスオリゴヌクレオチドによるレスキュー (2011)
  • Author(s): 谷口(池田)真理子、小林千浩、金川基、Chih Chieh Yu、小田哲也、久我敦、横田俊文、倉橋浩樹、武田伸一、戸田達史
  • Organizer: 西野班班会議
  • Place of Presentation: JA共済ビルカンファレンスホール(東京都)
  • Year and Date: 20111205-20111206
• [Presentation] 福山型筋ジストロフィーにおけるSVAレトロトランスポゾン挿入による病的exon-trappingとアンチセンスオリゴヌクレオチドによるレスキュー (2011)
  • Author(s): 谷口(池田)真理子, 小林千浩、金川基、Chih Chieh Yu、小田哲也、久我敦、横田俊文、倉橋浩樹、武田伸一、戸田達史
  • Organizer: 日本人類遺伝学会
  • Place of Presentation: 千葉 幕張
  • Year and Date: 20111110-20111112
• [Presentation] Pathogenic exon-trapping by SVA retrotransposon and rescue in Fukuyama muscular dystrophy (2011)
  • Author(s): Taniguchi-Ikeda M., Kobayashi K., Kanagawa M., Yu CC., Mori K., Oda T., Kuga A., Kurahashi H., Akman HO., DiMauro S., Kaji R., Yokota T., Takeda S., Toda T.
  • Organizer: 世界筋学会
  • Place of Presentation: ポルトガル アルガルベ
  • Year and Date: 20111018-20111022
• [Presentation] Pathogenic exon-trapping by SVA retrotransposon and rescue in Fukuyama muscular dystrophy (2011)
  • Author(s): 谷口(池田)真理子、小林千浩、金川基、Chih Chieh Yu、小田哲也、久我敦、横田俊文、倉橋浩樹、武田伸一、戸田達史
  • Organizer: 筋ジストロフィー治療研究会
  • Place of Presentation: 熊本・天草
  • Year and Date: 2011-11-06
• [Book] 実験医学「SVA型レトロトランスポゾンによる病的エクソントラッピングと福山型筋ジストロフィーのアンチセンス療法」 (2012)
  • Author(s): 池田(谷口)真理子・小林千浩・戸田達史
  • Publisher: 羊土社(印刷中)(掲載確定)
• [Book] THE LUNG perspective「福山型筋ジストロフィーのスプライシング異常に対するアンチセンス治療」 (2012)
  • Author(s): 池田(谷口)真理子・小林千浩・戸田達史
  • Publisher: メディカルレビュー社(印刷中)(掲載確定)
• [Book] 症候群ハンドブック「福山型筋ジストロフィー」 (2011)
  • Author(s): 谷口真理子・戸田達史
  • Total Pages: 757
  • Publisher: 中山書店
• [Remarks]
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/info/2011/toda_111006.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/clgene/research/index.html