2011 Fiscal Year Annual Research Report
胃癌における新規癌抑制遺伝子CHFRの機能解明と診断・治療への応用
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22791293
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
鹿島 理沙 北海道大学, 大学院・薬学研究院, 博士研究員 (30404750)
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| Keywords | CHFR / PARP-1 / 細胞周期チェックポイント / タキサン系抗がん剤 / PARP阻害剤 |
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| Research Abstract |
新規がん抑制遺伝子CHFRは消化器がん等様々ながんでDNAメチル化による不活性化が見られ、分子標的治療の重要な候補でありながらその機能、制御機構は未知な点が多い。本研究では、CHFR相互作用分子を手がかりとしてCHFRの機能と制御機構を解明し、さらにChfrノックアウトマウス及び胃がん臨床検体を用いてがん発生への関与を明らかにし、最終的にはがんの新規分子標的治療の開発基盤を築くことを目的とした。
CHFR新規結合分子探索の結果、PARP-1(poly[ADP-ribose]polymerase-1)を同定し、in vitro及び細胞内での結合を確認した。この結合はPARP-1の自己ポリADPリボシル化修飾により増強され、CHFRは微小管ストレスに応答してPARP-1をポリユビキチン化/分解することで細胞周期制御に関わっている、という新規細胞周期制御機構が同定された。PARP-1はがんにおいて過剰発現が報告されているが、Chfrノックアウトマウス及び胃がん臨床例を用いた解析から、CHFRの発現消失とPARP-1の過剰発現に正の相関が見られ、CHFRの不活性化がその原因となっている可能性が示唆された。
また、CHFRが抗がん剤感受性に関与することから、PARP-1の活性を抑制することによりCHFRの機能を制御、抗がん剤抵抗性を改善できる可能性が示唆された。CHFR依存的にタキサン系抗がん剤に抵抗性を示す胃がん細胞に、PARP阻害剤を併用することで有意に細胞死を誘導できることを見出された。PARP阻害剤は現在、最も有力な抗がん剤候補として注目されており、本研究から新規治療法提唱された。
本研究はCHFRの機能と制御の分子機構や、タキサン系抗がん剤やPARP阻害剤に対する応答機構の解明の突破口が開いたものであり、基礎医学的にも臨床応用的にも重要な結果が得られた。
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[Journal Article] CHFR regulates the mitotic checkpoint by targeting PARP-1 for ubiquitination and degradation2011
Author(s)
Kashima L, Idogawa M, Mita H, Shitashige M, Yamada T, Ogi K, Suzuki H, Toyota M, Ariga H, Sasaki Y, Tokino T
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Journal Title
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Cysteine-rich intestinal protein 2 (CRIP2) acts as a repressor of NF-{kappa}B-mediated proangiogenic cytokine transcription to suppress tumorigenesis and angiogenesis2011
Author(s)
Cheung AK, Ko JM, Lung HL, Chan KW, Stanbridge EJ, Zabarovsky E, Tokino T, Kashima L, Suzuki T, Kwong DL, Chua D, Tsao SW, Lung ML
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Journal Title
PNAS
Volume: 108
Pages: 8390-8395
DOI
Peer Reviewed
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