骨髄幹細胞による脳内免疫調節を介した神経救済の機構解明

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22791357
• Research Institution: Showa University
• Principal Investigator: 大滝 博和 昭和大学, 医学部, 助教 (20349062)
• Keywords: マイクログリア / 骨髄間葉系幹細胞 / 脳虚血 / 免疫調節 / 培養細胞 / 神経細胞死

Research Abstract

当該研究は,申請者らが見出した骨髄間葉系幹細胞(hMSCs)が虚血性神経細胞死抑制し,神経細胞を保護すること,そしてその機構としてのhMSCsが脳内に局在する免疫細胞であるマイクログリアと相互作用し,抗炎症作用を介して神経細胞死を抑制しているという動物実験による結果を更に詳細に解析することを主目的としている.当該年度は,hMSCsとマイクログリアの相互作用をマウスマイクログリア系細胞株BV-2とhMSCsの混合培養系システムを用いて明らかにした.BV-2はインターフェロンγ(IFNγ)を暴露した時,酸化ストレスメディエーターの一酸化窒素(NO)産生,炎症性サイトカインのインターロイキン1β(IL-1β)および腫瘍壊死因子α(TNFα)産生を増加し,いわゆる古典的活性化様の変化を示した.一方,インターロイキン4(IL-4)を加え培養した時,BV-2は抗炎症性の成長因子インスリン様成長因子-1(IGF-1)産生,Ym1やCD206(マンノースレセプター)の増加を認め,代替経路型活性化様の変化を示した.hMSCsはBV-2のIFNγ暴露によるNO産生を細胞数依存的に抑制した.IL-1βおよびTNFαの産生もまた低下したが,その応答はIFNγの有無に関係なく低下させた.一方,hMSCsはIL-4存在下におけるBV-2のIGF-1の産生もまた抑制した.このことは,hMSCsは抗炎症作用というより免疫調節作用に寄与している可能性を示唆した.加えて,同実験を変性hMSCsおよびヒト線維芽細胞を用い行ったところ,変性hMSCsでは上記のような作用が全く認められず,ヒト線維芽細胞では,hMSCsに比べ有意に低い応答であった.これはviable hMSCsが本作用に重要であることを示唆する.

Research Products

• [Journal Article] Expression and localization of the orexin-1 receptor (OX1R) after traumatic brain injury in mice. (2011)
  • Author(s): Mihara Y, Dohi K, Yofu S, Nakamachi T, Ohtaki H, Shioda S, Aruga T.
  • Journal Title: J Mol Neurosci. Volume: 43 Pages: 162-168
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of PACAP in Neural Stem/Progenitor Cell and Astrocyte-from Neural Development to Neural Repair (2011)
  • Author(s): Nakamachi T, Farkas J, Watanabe J, Ohtaki H, Dohi K, Arata S, Shioda S
  • Journal Title: Curr Pharm Des Volume: 17(in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Gp91phox (NOX2) in classically activated microglia exacerbates traumatic brain injury (2010)
  • Author(s): Dohi K, Ohtaki H, Nakamachi T, Yofu S, Satoh K, Miyamoto K, Song D, Tsunawaki S, Shioda S, Aruga T
  • Journal Title: J Neuroinflammation Volume: 7 Pages: 41
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Early Changes to Oxidative Stress Levels Following Exposure to Formaldehyde in ICR Mice. (2010)
  • Author(s): Matsuoka T, Takaki A, Ohtaki H, Shioda S
  • Journal Title: J Toxicol Sci. Volume: 35 Pages: 721-30
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regulation of Oxidative Stress by Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide (PACAP) Mediated by PACAP Receptor. (2010)
  • Author(s): Ohtaki H, Satoh A, Nakamachi T, Yofu S, Dohi K, Mori H, Ohara K, Miyamoto K, Hashimoto H, Shintani N, Baba A, Matsunaga M, Shioda S.
  • Journal Title: J Mol Neurosci Volume: 42 Pages: 397-403
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cardioprotective Effect of Endogenous Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide on Doxorubicin-Induced Cardiomyopathy in Mice. (2010)
  • Author(s): Mori H, Nakamachi T, Ohtaki H, Yofu S, Sato A, Endo K, Iso Y, Suzuki H, Takeyama Y, Shintani N, Hashimoto H, Baba A, Shioda S.
  • Journal Title: Circ J. Volume: 74 Pages: 1183-1190
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel free radical monitoring in patients with neurological emergency diseases. (2010)
  • Author(s): Dohi K, Satoh K, Nakamachi T, Ohtaki H, Yofu S, Nakamura S, Shioda S, Aruga T
  • Journal Title: Acta Neurochir Suppl Volume: 106 Pages: 315-319
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nucleoprotein Diet Ameliorates Arthritis Symptoms in Mice Transgenic for Human T-Cell Leukemia Virus Type I (HTLV-1). (2010)
  • Author(s): Ohtaki H, Yofu S, Nakamachi T,Satoh K, Shimizu A, Mori H, Sato A, Iwakura Y, Matsunaga M, Shioda S
  • Journal Title: J Clin Biochem Nutr Volume: 46 Pages: 93-104
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Endogenous pituitary adenylate cyclase activating polypeptide is involved in suppression of edema in the ischemic brain. (2010)
  • Author(s): Nakamachi T, Ohtaki H, Yofu S, Dohi K, Watanabe J, Mori H, Sato A, Hashimoto H, Shintani N, Baba A, Shioda S
  • Journal Title: Acta Neurochir Suppl Volume: 106 Pages: 43-46
  • Peer Reviewed
• [Presentation] インターロイキン1の欠損は脊髄損傷のマイクログリア・マクロファージ活性化に影響する (2011)
  • Author(s): 大滝博和,佐藤敦,小原賢司,圓谷智海,加藤慎,宋丹丹,小林夏季,渥美敬,塩田清二
  • Organizer: 第88回日本生理学会大会 第116回日本解剖学会総会・全国学術集会 合同大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 20110328-30
• [Presentation] 核蛋白質によるパーキンソン病予防効果の検討 (2011)
  • Author(s): 小林夏季, 大滝博和, 宋丹丹, 宮本和幸, 圓谷智海, 吉田武美, 松永政司, 塩田清二
  • Organizer: 第88回日本生理学会大会 第116回日本解剖学会総会・全国学術集会 合同大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 20110328-20110330
• [Presentation] 異なる継代回数における骨髄由来間葉系幹細胞の特性比較 (2011)
  • Author(s): 宋丹丹, 大滝博和, 小林夏季, 圓谷智海, 平泉裕, 井上富雄, 塩田清二
  • Organizer: 第88回日本生理学会大会 第116回日本解剖学会総会・全国学術集会 合同大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 20110328-20110330
• [Presentation] Human MSCs decrease nitric oxide release from microglia (2010)
  • Author(s): Ohtaki H, Song D, Kobayashi N, Dohi K, Shioda S
  • Organizer: The 40th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: San Diego, CA
  • Year and Date: 20101113-20101117
• [Presentation] Activation of microglia lead to onset of Parkinson disease animal model (2010)
  • Author(s): Ishii A, Tanaka S, Ohtaki H, Nakamachi T, Numazawa S, Shioda S, Yoshida T
  • Organizer: The 40th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: San Diego, CA
  • Year and Date: 20101113-20101117
• [Presentation] Human MSCs suppress neuronal cell death after ischemia by anti-inflammation (2010)
  • Author(s): Ohtaki H, Ylostalo J, Song D, Kobayashi N, Prockop DJ, Shioda S
  • Organizer: 10th International Congress of Neuroimmunology (ISNI 2010)
  • Place of Presentation: Barcelona, Spain
  • Year and Date: 20101026-30
• [Presentation] The roles of Gp91phox (NOX2) expressed in classical activated microglia after traumatic brain injury. (2010)
  • Author(s): Dohi K, Ohtaki H, Kazue S, Nakamachi T, Yofu S, Miyamoto K, Song D, Tsunawaki S, Shioda S, Aruga T
  • Organizer: 10th International Congress of Neuroimmunology (ISNI 2010)
  • Place of Presentation: Barcelona, Spain
  • Year and Date: 20101026-20101030
• [Presentation] Interleukin-1 influence microglia/macrophage activation after spinal Cord injury in mice (2010)
  • Author(s): Sato A, Ohara K, Ohtaki H, Atsumi T, Shioda S
  • Organizer: 10th International Congress of Neuroimmunology (ISNI 2010)
  • Place of Presentation: Barcelona, Spain
  • Year and Date: 20101026-20101030
• [Presentation] Human MSCs modified classical activation in microglial cells (2010)
  • Author(s): Ohatki H, Murakami T, Song D, Sato A, Dohi K, Shioda S
  • Organizer: ISSCR 8th Annual Meeting
  • Place of Presentation: San Francisco, CA
  • Year and Date: 20100616-20100619
• [Presentation] ドキソルビシン心筋症モデルマウスにおけるPACAP (pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide)の心保護作用 (2010)
  • Author(s): 森敬善、中町智哉、大滝博和、養父佐知子、鈴木洋、獄山陽一、新谷紀人、橋本均、馬場明道、塩田清二
  • Organizer: 第6回GPCR研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20100508-09
• [Presentation] PACAPの抗酸化誘導作用と加齢性神経障害における役割 (2010)
  • Author(s): 中町智哉、大滝博和、養父佐知子、加賀美信幸、荒田悟、新谷紀人、橋本均、馬場明道、塩田清二
  • Organizer: 第6回GPCR研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20100508-09
• [Patent(Industrial Property Rights)] アミロイド線維の形成を伴う神経変性疾患の予防・改善薬 (2011)
  • Inventor(s): 塩田清二、大滝博和、小林夏季
  • Industrial Property Rights Holder: フォーデイズ株式会社
  • Industrial Property Number: 特願2011-3250
  • Filing Date: 2011-02-17