NFkB制御と抗EGFR抗体によるKRAS変異子宮内膜癌治療戦略に関する基礎研究

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22791520
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 水本 泰成 金沢大学, 附属病院, 助教 (00420331)
• Keywords: 子宮内膜癌 / KRAS変異 / NFkB / 抗EGFR抗体

Research Abstract

子宮内膜癌における癌遺伝子KRASの変異は20%前後に認められる。EGFRを介したシグナル伝達系が各種癌の治療戦略の中心となってきており、抗EGFR抗体はすでに実地臨床にて使用されている。将来的に子宮内膜癌における抗EGFR抗体を用いた治療戦略を検討する際、KRAS変異子宮内膜癌は抗EGFR抗体抵抗性を示す可能性がある。本研究は、KRAS変異の下流の責任因子を抑制することで、KRAS変異子宮内膜癌に対する抗EGFR抗体の感受性を増強する可能性を検討する基礎的研究である。これまでの研究により我々はNFkBが責任因子であると仮説を立て、実験を行った。
作成したKRAS変異子宮内膜癌モデルにおいてKRAS変異の有無による抗EGFR抗体による増殖抑制効果をIn vitro実験系にて確認したところ、変異株において有意に増殖抑制効果が低いことが示された。KRAS変異により活性化するシグナル伝達系の中でNFkB経路が責任経路であるとの仮定の元、NFkBを抑制すべく、抑制因子である変異型IkB(SR-IkB)をKRAS変異細胞株にレトロウイルスベクター導入し、その表現形を評価したところSR-IkB導入によってKRAS変異細胞株の足場非依存性増殖能、免疫抑制マウスにおける腫瘍像形成能の低下を認めた。
野生型KRASを有する子宮内膜癌細胞株に対し抗EGFR抗体を作用させ,増殖抑制効果を確認できる条件下にてNFkBの転写活性をLuciferase reporter assayにて確認したが、低下を認めなかった。
KRAS変異子宮内膜癌に対する抗NFkB療法は有効な可能性が示された。抗EGFR抗体療法は単剤では有効性を示さなかったが、野生型KRAS内膜癌細胞の検討からNFkB非依存性の抑制効果が期待されるため、併用療法による上乗せ効果に関して検討する必要があると考えられる。