PACAPによる涙液分泌促進機構の解析

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22791695
• Research Institution: Showa University
• Principal Investigator: 中町 智哉 昭和大学, 遺伝子組換え実験室, 助教 (30433840)
• Keywords: ドライアイ / PACAP / 涙液分泌 / マウス

Research Abstract

ドライアイは涙液の量的または質的な異常により引き起こされる角結膜上皮障害と定義される疾患である。現在、ドライアイ治療法として人工涙液や自己血清点眼治療などが行なわれているが効果は短期間あることから、より効果的なドライアイ治療薬の創出が切望されている。また、ドライアイの原因解明および治療薬を開発するためにはドライアイモデル動物を用いた解析が必要不可欠であるが、現在までに有用なドライアイモデル動物は十分に確立されていないのが現状である。申請者はPACAP遺伝子欠損(KO)マウスの飼育・繁殖の過程において、20週齢以上の特に雌性個体において高頻度に角膜表面の角質化と涙液量の減少が生じることを見出した。このようにPACAPKOマウスではヒトのドライアイと類似したドライアイ様症状が認められたことから、マウス涙腺組織におけるPACAPおよびその特異的受容体(PAC1R)発現を解析したところ、PACAPおよびPAC1Rが涙腺組織に発現していることが確認された。さらにPACAPの涙液分泌に与える影響を評価するため、PACAPの点眼投与実験を行なった結果、PACAP点眼開始15分から45分にかけて有意な涙液量の増加が認められた。この反応はPACAP6-38(PAC1Rアンタゴニスト)前投与により抑制された。以上の結果から、PACAPは涙液分泌促進作用を有していることが明らかになった。さらにPACAP点眼後の涙腺組織を用いてシグナル伝達経路を解析した結果、PACAPはPAC1Rを介してcAMP/PKへ経路を活性化させ、さらにアクアポリン5のリン酸化を誘導することにより涙液分泌を促進していることが明らかになった。以上の結果から本研究課題により、PACAPKOマウスは新規ドライアイ様モデル動物であること、さらにPACAPが涙液分泌促進効果を有することが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Role of PACAP in Neural Stem/Progenitor Cell and Astrocyte-From Neural Development to Neural Repair (2011)
  • Author(s): Nakamachi T, Farkas J, Watanabe J, Ohtaki H, Dohi K, Arata S, Shioda S
  • Journal Title: Curr Pharm Des Volume: 17(10) Pages: 973-84
• [Journal Article] Suppression of rat retinal ganglion cell death by PACAP following transient ischemia induced by high intraocular pressure (2011)
  • Author(s): Seki T, Itoh H, Nakamachi T, Endo K, Wada Y, Nakamura K, Shioda S
  • Journal Title: J Mol Neurosci Volume: 43(1) Pages: 30-34
• [Journal Article] Neuroprotective effect of PACAP against NMDA-induced retinal damage in the mouse (2011)
  • Author(s): Endo K, Nakamachi T, Seki T, Kagami N, Wada Y, Nakamura K, Kishimoto K, Hori M, Tsuchikawa D, Shinntani N, Hashimoto H, Baba A, Koide R, Shioda S
  • Journal Title: J Mol Neurosci Volume: 43(1) Pages: 22-29
• [Journal Article] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) stimulates proliferation of reactive astrocytes in vitro (2011)
  • Author(s): Nakamachi T, Nakamura K, Oshida K, Kagami N, Mori H, Watanabe J, Arata S, Yofu S, Endo K, Wada Y, Hori M, Tsuchikawa D, Kato M, Shioda S
  • Journal Title: J Mol Neurosci Volume: 43(1) Pages: 16-21
  • DOI: 10.1007/s12031-010-9404-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression and localization of the orexin-1 receptor (OX1R) after traumatic brain injury in mice (2011)
  • Author(s): Hihara Y, Dohi K, Yofu S, Nakamachi T, Ohtaki H, Shioda S, Aruga T
  • Journal Title: J Mol Neurosci Volume: 43(2) Pages: 162-8
  • DOI: 10.1007/s12031-010-9438-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of interleukin-1 in lipopolysaccaride-induced microglial activation and learning and memory deficits (2011)
  • Author(s): Tanaka S, Kondo H, Kanda K, Ashino T, Nakamachi T, Sekikawa K, Iwakura Y, Shioda S, Numazawa S, Yoshida T
  • Journal Title: J Neurosci Res Volume: 89(4) Pages: 506-14
  • DOI: 10.1002/jnr.22582
  • Peer Reviewed
• [Presentation] PACAPによる涙液分泌促進作用機序の解析 (2011)
  • Author(s): 中町智哉・会沢洋一・大滝博和・関保・和田悦洋・加賀美信幸・荒田悟・塩田清二
  • Organizer: 第36回日本比較内分泌学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20111100
• [Presentation] The retinoprotective effect of exogenous PACAP involves a modulation of retinal microglia/macrophage (2011)
  • Author(s): Wada Y, Nakamachi T, Endo K, Seki T, Ohtaki H, Tsuchikawa D, Hori M, Farkas J, Tsuchida M, Yoshikawa A, Kagami N, Imai N, Shioda S
  • Organizer: The 10th international Symposium on VIP, PACAP and Related Peptides
  • Place of Presentation: Eilat, Israel
  • Year and Date: 2011-12-15
• [Presentation] PACAP stimulates the lacrimation via aquaporin 5 translocatoin in mouse (2011)
  • Author(s): Nakamchi T, Aizawa Y, Ohtaki H, Seki T, Wada Y, Kagami N, Arata S, Hashimoto H, Shintani N, Baba A, Farkas J, Reglodi D, Shioda S
  • Organizer: The 10th internatlonal Symposium on VIP, PACAP and Related Peptides
  • Place of Presentation: Eilat, Israel
  • Year and Date: 2011-12-14
• [Presentation] PACAP receptor expression and its function in mouse reactive astrocytes (2011)
  • Author(s): Nakamachi T, Jozsef F, Kagami N, Wada Y, Hori M, Tsuchikawa D, Tsuchida M, Yoshikawa A, Imai N, Hata A, Atrata S, Shioda S
  • Organizer: Symposium of the 20th Annual Meeting of The Israel Society for Neuroscience~Basic and Clinical Research of GPCRs~
  • Place of Presentation: Eilat, Israel
  • Year and Date: 2011-12-13
• [Presentation] The exogenous PACAP is possible modulater of the activation of retinal microglia/macrophage in the injury retina (2011)
  • Author(s): Wada Y, Nakamachi T, Endo K, Seki T, Ohtaki H, Tsuchikawa D, Hori M, Farkas J, Tsuchida M, Yoshikawa A, Kagami N, Imai N, Shioda S
  • Organizer: Symposium of the 20th Annual Meeting of The Israel Society for Neuroscience~Basic and Clinical Research of GPCRs~
  • Place of Presentation: Eilat, Israel
  • Year and Date: 2011-12-13
• [Presentation] Effect of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) on reactive astrocyte induced by brain damage in mice (2011)
  • Author(s): Nakamachi T, Nakamura K, Wada Y, Kagami N, Tsuchikawa D, Hori M, Imai N, Yoshikawa A, Seki T, Atrata S, Shioda S
  • Organizer: 41st Annual meeting Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: Washington DC, USA
  • Year and Date: 2011-11-15
• [Presentation] Expression of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) receptor expression on reactive astrocyte after brain ischemia (2011)
  • Author(s): Nakamachi T, Ohtaki H, Dohi K, Kagami N, Shioda S
  • Organizer: The XVth International Symposium of Brain Edema and Cellular Injury (Brain Edema 2011)
  • Place of Presentation: Tokyo
  • Year and Date: 2011-10-22
• [Presentation] 神経幹細胞および神経腫瘍細胞の増殖調節に関する分子基盤 (2011)
  • Author(s): 中町智哉・塩田清二
  • Organizer: 昭和大学戦略的基盤研究事業
  • Place of Presentation: 東京(公開シンポジウム)
  • Year and Date: 2011-07-16
• [Remarks]
  • URL: http://www.showa-u.ac.jp/sch/med/major/anat-1/rsch_achievement/