尿酸排泄トランスポータBCRPのジスルフィド結合に着眼した痛風発症機構の解明

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22890003
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 小倉 次郎 北海道大学, 大学院・薬学研究院, 助教 (20580640)
• Keywords: 痛風 / キサンチンオキシダーゼ / 活性酸素 / トランスポータ / ジスルフィド結合

Research Abstract

痛風は、高尿酸血症に引き続きおこる生活習慣病で、激しい関節痛を生じ、さらには高血圧や腎臓病などの発症リスクを高める。このため、患者のQOL低下が著しく、効果的な治療法並びに予防法の確立が強く望まれる疾患のひとつである。2009年、排出系トランスポータであるBCRPが高容量性の尿酸輸送担体であることが示され、痛風発症の原因遺伝子であることが報告された。しかしながら、その発症機構は明らかとされておらず、効果的な予防法も確立されていない。痛風発症頻度は年齢に相関して増加することが知られており、加齢による何らかの生体変化が痛風発症に関連すると考えられる。そこで本研究では、加齢による活性酸素産生の増大に着目し、高容量性尿酸排泄トランスポータBCRPへの影響を検討することとした。加齢による活性酸素の増大はキサンチンオキシダーゼ活性化に由来することから、キサンチンオキシダーゼの基質であるキサンチンおよびヒポキサンチンをヒト消化管モデル細胞Caco-2細胞に添加し、BCRP発現への影響を検討することとした。その結果、キサンチンはBCRP発現量を増大させたが、ヒポキサンチンは影響を与えなかった。さらに、キサンチンオキシダーゼ活性化時に産生される活性酸素、尿酸はBCRP発現量に影響を与えなかったことから、キサンチンによるBCRP発現量の増大はキサンチン自体による影響と考えられた。また、BCRPはハーフトランスポータと呼ばれ、603番目のシステイン残基にS-S結合を形成し、ホモダイマーとして機能していることから、キサンチンオキシダーゼ活性化によるBCRP S-S結合への影響を検討した。その結果、キサンチンオキシダーゼ活性化によりBCRP S-S結合の形成は抑制されることが明らかとなった。今後はin vivoにおいてキサンチンオキシダーゼ活性化時のBCRP S-S結合、尿酸排泄能を評価する。