孤発性筋萎縮性側索硬化症ラットモデルの確立

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22890051
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 大久保 卓哉 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教 (90587461)
• Keywords: 筋萎縮性側索硬化症 / ラットモデル / TDP-43 / AAV

Research Abstract

我々はラットの頸髄前角にアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターで野生型ヒトTDP-43蛋白を過剰発現させるという手法で、孤発性筋萎縮性側索硬化症(SALS)のラットモデル作製に成功し、サルモデルと合わせ、世界初のSALS動物モデルとして学会発表および論文発表、プレスリリースを行った(Brain2012)。本年度は主にラットモデルの病理組織学的検索を進めた。前角の神経細胞におけるflag標識した外因性ヒトTDP-43蛋白の発現は90%以上が核に局在しており、これは前角神経細胞の内側核群および外側核群においてほぼ均一な所見であり、分布に差は認めなかった。これは、内側核群ではTDP-43が主に核に局在し、外側核群では細胞質に異常局在するサルモデルとは異なる所見であり、同じphenotypeを示す動物モデルでありながら種差を反映しているものと考えられた。また、ユビキチン化やリン酸化は発症後期に認められ、昨年のウエスタンブロットの結果でも、リン酸化は発症早期において注入した外因性TDP-43の一部で認められるだけであり、病的とされるTDP-43蛋白のリン酸化は病初期には必須でない可能性があると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Non-human primate model of ALS with cytoplasmic mislocalizaion of TDP-43 (2012)
  • Author(s): Uchida A, Sasaguri H, Kimura N, Ono F, Sakaue F, Hirai T, Tajiri M, Kanai K, Ohkubo T, Sano T, Shibuya K, Kobayashi M, Ueno T, Sunaga F, Ikeda S, Kubodera T, Tomori M, Sakaki K, Kusano K, Enomoto M, Yokota S, Hirai Y, Yasutomi Y, Kuwabara S, Uchihara T, Mizusawa H, Yokota T
  • Journal Title: Brain Volume: 135 Pages: 833-846
  • DOI: 10.1093/brain/awr348
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Can regional spreading of ALS motor symptoms be explained by prion-like propagation? (2012)
  • Author(s): Kanouchi T, Ohkubo T, Yokota T
  • Journal Title: J Neurol Neurosurg Psychiatry Volume: (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] プリオン病とパーキンソン病 (2011)
  • Author(s): 大久保卓哉、水澤英洋
  • Journal Title: Frontier in Parkinson Disease Volume: 4(4) Pages: 196-200
• [Presentation] Non-human primate model of ALS with cytoplasmic mislocalization of wild-type TDP-43 (2011)
  • Author(s): Ohkubo T, Uchida A, Sasaguri H, Kimura N, Tajiri M, Kubodera T, Uchihara T, Mizusawa H, Yokota T
  • Organizer: The 34^<th> Annual Meeting of Japan Neuroscience Society
  • Place of Presentation: Yokohama, Japan
  • Year and Date: 20110914-20110917
• [Presentation] The truncation and phosphorylation of TDP-43 is not prerequisite for motoneuronal degeneration in non-human primate model of amyotrophic lateral sclerosis (2011)
  • Author(s): Tajiri M, Sakaue F, Ohkubo T, Uchida A, Sasaguri H, Kimura N, Mizusawa H, Yokota T
  • Organizer: The 34^<th> Annual Meeting of Japan Neuroscience Society
  • Place of Presentation: Yokohama, Japan
  • Year and Date: 20110914-20110917
• [Presentation] TDP-43過剰発現による孤発性ALSモデルの作製 (2011)
  • Author(s): 横田隆〓,内田あずさ,笹栗弘貴,田尻美緒,佐野達彦,内原俊記,大久保卓哉,水澤英洋
  • Organizer: 第52回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2011-05-19
• [Presentation] 孤発性筋委縮性側索硬化症のラットモデル作製(第2報) (2011)
  • Author(s): 大久保卓哉,田尻美緒,須永史子,平井高志,澁谷和幹,金井数明,桑原聡,水澤英洋,横田隆〓.
  • Organizer: 第52回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2011-05-18
• [Presentation] 上肢完全麻痺を示した孤発性筋委縮性側索硬化症における脊髄前角細胞でのTDP-43の細胞内局在 (2011)
  • Author(s): 佐野達彦,大久保卓哉,上野智美,内田あずさ,内原俊記,水澤英洋,横田隆〓.
  • Organizer: 第52回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2011-05-18
• [Remarks]
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/press-release/20120118/index.html