2011 Fiscal Year Annual Research Report
酸素結束シスデカリンーマクロライド融合天然物の合成と抗菌活性のスイッチング
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22890175
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
菅原 章公 北里大学, 大学院・感染制御科学府, 助教 (50581683)
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| Keywords | マクロライド / 酸素結束シスデカリン / 抗嫌気性菌活性 / ルミナミシン / 全合成 / エノールエーテル / オキサトリシクロウンデカン / 構造活性相関 |
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| Research Abstract |
「研究背景」現在の感染症治療の問題点の一つに嫌気性菌に対して有用な治療薬が少なく、この特効薬は難治性感染症の一つである偽膜性大腸炎の治療薬として期待されている。このような中、北里研究所の大村らによって見出されたルミナミシンはシスデカリン骨格を含む分岐型ジラクトン構造抗嫌気性菌抗生物質であり、この疾患の治療薬のリード化合物となり得ることが期待できる。加えて、ルミナミシンは以下に示す他に類を見ない特異な構造を有している。(1)14員環大環状ラクトン内の無水マレイン酸と共役したエノールエーテル、(2)11-オキサトリシクロ[5.3.1.^<1.7>0^<3.8>]ウンデカン、(3)これら二つのユニットを結ぶ10員環マクロラクトン、が挙げられる。
「目的」申請者は、この前例のない構造の効率的かつ実用的な全合成の方法論確立を目指した。加えて、シスデカリン部分の類似天然物の活性とは全く異なる活性を示すことに対しても、その構造活性相関を解明することを目指した。
「結果」ルミナミシンを上部と下部に分割し、各々のフラグメントの合成を試みた。平成22年度の結果を踏まえ、平成23年度は、単純化した無水マレイン酸含有エノールエーテル14員環マクロライド体を合成し、抗嫌気性菌活性を評価し、構造活性相関の有益な情報を得た。
一方、下部に関しては、平成22年度に鍵中間体である共役アルデヒドを有するシクロヘキセン体からカスケード型Micael-aldol反応によってシスデカリン骨格を構築した後、mCPBAで処理することにより、基本骨格である11-オキサトリシクロ[5.3.1.^<1.7>0^<3.8>]ウンデカンの構築に成功した。平成23年度は、その後の官能基変換を種々試みた。しかしながら、その後の変換反応は円滑に進行しないことが判明した。現在、この問題点の解決を目指し、検討中である。その後、ルミナミシンの全合成達成を目指す。
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Research Products
(8 results)
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[Journal Article] Effects of a Novel Nonantibiotic Macrolide, EM900, on Cytokine and Mucin Gene Expression in a Human Airway Epithelial Cell Line2011
Author(s)
Otsu, K.; Ishinaga, H.; Suzuki, S.; Sugawara, A.; Sunazuka, T.; Omura, S.; Jono, H.; Takeuchi, K
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Journal Title
Pharmacology
Volume: 88
Pages: 327-332
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Solution-phase total synthesis of the hydrophilic natural product argifin using 3,4,5-tris(octadecvloxy)benzyl tag2011
Author(s)
Hirose T, Kasai T, Akimoto T, Endo A, Sugawara A, Nagasawa K, Shiomi K, Omura S, Sunazuka T
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Journal Title
Tetrahedron
Volume: 67
Pages: 6633-6643
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Novel 12-membered non-antibiotic macrolides ; EM900 series as novel leads for anti-inflammatory and/or immunomodulatory agents2011
Author(s)
Sugawara A, Sueki A, Hirose T, Nagai K, Gouda H, Hirono S, Shima H, Akagawa KS, Omura S, Sunazuka T
Organizer
8^<th> Asian Federation for Medicinal Chemistry (AFMC) International Medicinal Chemistry Symposium (AIMECS11)
Place of Presentation
Tokyo, Japan
Year and Date
20111129-20111202
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[Presentation] Novel 12-membered non-antibiotic macrolides ; EM900 series as novel leads for anti-inflammatory and/or immunomodulatory agents2011
Author(s)
Sugawara A, Sueki A, Hirose T, Nagai K, Gouda H, Hirono S, Shima H, Akagawa KS, . mura S, Sunazuka T
Organizer
ICCA12
Place of Presentation
Berlin, Germany
Year and Date
20110911-14
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