ダウン症候群患者由来iPS細胞を用いた神経細胞における遺伝子発現解析

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22890199
• Research Institution: Tokyo Women's Medical University
• Principal Investigator: 下島 圭子 東京女子医科大学, 医学部, 助教 (30578935)
• Keywords: iPS細胞 / ダウン症候群

Research Abstract

ダウン症候群は出生1000人に一人発生するもっとも頻度の高い先天異常症候群である。21番染色体のトリソミーが原因であり、重度の発達遅滞をきたすため、生涯にわたり福祉医療のサポートが必要である。近年、合併症の管理が進歩し、成人期以降までキャリーオーバーする患者が大多数となり、成人期以降どのようにサポートするかが問題となってきている。特にダウン症候群患者は成人期以降、アルツハイマー様の急激退行を示すことが多いことが明らかとなってきた。しかし、現在のところ、なぜダウン症候群患者がアルツハイマー様の急激退行を示すことが多いかはよくわかっていない。わずかに剖検脳の病理解析によってアルツハイマー型認知症と同様の病理像を示すことが明らかになっている程度であり、中枢神経機能の詳細は明らかになっていない。そこで、本研究では、ダウン症候群患者の皮膚線維芽細胞からヒト疾患患者由来iPS細胞を樹立し、in vitroでの神経細胞機能解析を行うこととした。本年度は、ダウン症候群患者から皮膚細胞の提供を受け、レトロウイルスにより4因子を導入してiPS細胞を樹立した。樹立できたiPS細胞に関して、アルカリフォスファターゼ染色にて確認した。さらに多能性を獲得できていること、導入した遺伝子がサイレンシングされていることをリアルタイムPCR法により確認し、免疫組織染色にても確認した。最低限3系統のコロニーを選別し、由来が皮膚線維芽細胞と同一であることをマイクロサテライトマーカーで確認した。これらのiPS細胞を用いて遺伝子発現解析を行ったところ、いつくかの遺伝子に関して、優位な発現上昇が認められた。今後、この現象についてさらに検討を行う。

Research Products

• [Journal Article] Reduced expression by SETBP1 haploinsufficiency causes developmental and expressive language delay indicating a phenotype distinct from Schinzel-Giedion syndrome. (2011)
  • Author(s): Filges I, Shimojima K, Okamoto N, Rothlisberger B, Weber P, Huber AR, Nishizawa T, Datta AN, Miny P, Yamamoto T.
  • Journal Title: J Med Genet Volume: 48 Pages: 117-122
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Two concurrent chromosomal aberrations involving interstitial deletion in 1q24.2q25.2 and inverted duplication and deletion in 10q26 in a patient with stroke associated with antithrombin deficiency and a patent foramen ovale. (2011)
  • Author(s): Kibe T, Mori Y, Okanishi T, Shimojima K, Yokochi K, Yamamoto T.
  • Journal Title: Am J Med Genet Volume: 155A Pages: 215-220
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical manifestations of the deletion of Down syndrome critical region including DYRK1A and KCNJ6. (2011)
  • Author(s): Yamamoto T, Shimojima K, Nishizawa T, Matsuo M, Ito M, Imai K
  • Journal Title: Am J Med Genet Volume: 155A Pages: 113-119
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] STXBP1 mutations cause not only Ohtahara syndrome but also West syndrome-Result of Japanese cohort study. (2010)
  • Author(s): Otsuka M, Oguni H, Liang J-S, Ikeda H, Imai K, Hirasawa K, Imai K, Tachikawa E, Shimojima K, Osawa M, Yamamoto T.
  • Journal Title: Epilepsia Volume: 51 Pages: 2449-2452
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Altered gene expression in umbilical cord mononuclear cells in preterm infants with periventricular leukomalacia. (2010)
  • Author(s): Okumura A, Yamamoto T, Kidokoro H, Kato T, Kubota T, Shoji H, Sato H, Shimojima K, Shimizu T.
  • Journal Title: Early Hum Dev Volume: 86 Pages: 665-667
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A de novo 22q11.22q11.23 interchromosomal tandem duplication in a boy with developmental delay, hyperactivity, and epilepsy. (2010)
  • Author(s): Shimojima K, Imai K, Yamamoto T.
  • Journal Title: Am J Med Genet Volume: 152A Pages: 2820-2826
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genomic copy number variations at 17p13.3 and epileptogenesis. (2010)
  • Author(s): Shimojima K, Sugiura C, Takahashi H, Ikegami M, Takahashi Y, Ohno K, Matsuo M, Saito K, Yamamoto T.
  • Journal Title: Epilepsy Res Volume: 89 Pages: 303-309
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phenotypic overlapping of trisomy 12p and Pallister-Killian syndrome. (2010)
  • Author(s): Inage E, Suzuki M, Minowa K, Akimoto N, Hisata K, Shoji H, Okumura A, Shimojima K, Shimizu T, Yamamoto T.
  • Journal Title: Eur J Med Genet Volume: 53 Pages: 159-161
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Severe pulmonary emphysema in a girl with interstitial deletion of 2q24.2q24.3 including ITGB6. (2010)
  • Author(s): Takatsuki S, Nakamura R, Haga Y, Mitsui K, Hashimoto T, Shimojima K, Saji T, Yamamoto T.
  • Journal Title: Am J Med Genet Volume: 152A Pages: 1020-1025
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A functional analysis of GABARAP on 17p13.1 by knockdown zebrafish. (2010)
  • Author(s): Komoike Y, Shimojima K, LiangJ-S, Fujii H, Maegaki Y, Osawa M, Fujii S, Higashinakagawa T, Yamamoto T.
  • Journal Title: J Hum Genet Volume: 55 Pages: 155-162
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Zebrafish gene knockdowns implyroles for human YWHAG in infantile spasms and cardiomegaly. (2010)
  • Author(s): Komoike Y, Fujii K, Nishimura A, Hiraki Y, Hayashidani M, Shimojima K, Nishizawa T, Higashi K, Yasukawa K, Saitsu H, Miyake N, Mizuguchi T, Matsumoto N, Osawa M, Kohno Y, Higashinakagawa T, Yamamoto T.
  • Journal Title: Genesis Volume: 48 Pages: 233-243
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comprehensive genetic analyses of PLP1 in patients with Pelizaeus-Merzbacher disease applied by array-CGH and fiber-FISH analyses identified new mutations and variable sizes of duplications. (2010)
  • Author(s): Shimojima K, Inoue T, Hoshino A, Kakiuchi S, Watanabe Y, Sasaki M, Nishimura A, Takeshita-Yanagisawa A, Tajima G, Ozawa H, Kubota M, Tohyama J, Sasaki M, Oka A, Saito K, Osawa M, Yamamoto T.
  • Journal Title: Brain Dev Volume: 32 Pages: 171-179
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Co-occurrence of Prader-Willi and Sotos syndromes. (2010)
  • Author(s): Okamoto N, Akimaru N, Matsuda K, Suzuki Y, Shimojima K, Yamamoto T.
  • Journal Title: Am J Med Genet Volume: 152A Pages: 2103-2109
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] アレイCGH法:新技術によるてんかんの遺伝子研究 (2010)
  • Author(s): 山本俊至、下島圭子
  • Journal Title: Epilepsy Volume: 42 Pages: 138-143
• [Journal Article] A new microdeletion syndrome of 5q31.3 characterized by severe developmental delays, distinctive facial features, and delayed myelination
  • Author(s): Shimojima K Isidor B, Le Caignec C, Kondo A, Sakata S, Ohno K, Yamamoto T.
  • Journal Title: Am J Med Genet Volume: (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ゲノムコピー数異常と疾患iPS細胞を用いた病態解析
  • Author(s): 山本俊至、下島圭子
  • Journal Title: 東京女子医科大学雑誌 Volume: (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] TULIP1 (RALGAPA1) haploinsufficiency with brain development delay (2010)
  • Author(s): K.Shimojima, Y.Komoike, J.Tohyama, S.Takahashi, M.Paez, E.Nakagawa, Y.Goto, K.Ohno, M.Ohtsu, H.Oguni, M.Osawa, T.Higashinakagawa, T.Yamamoto.
  • Organizer: 60th Annual Meeting of American Society of Human Genetics
  • Place of Presentation: Washington DC
  • Year and Date: 20101102-20101106
• [Presentation] A functional analysis of GABARAP on 17p13.1 by knockdown zebrafish. (2010)
  • Author(s): T.Yamamoto, Y.Komoike, K.Shimojima, J-S.Liang, Y.Fujii, Y.Maegaki, M.Osawa, S.Fujii, T.Higashinakagawa
  • Organizer: 60th Annual Meeting of American Society of Human Genetics
  • Place of Presentation: Washington DC
  • Year and Date: 20101102-20101106
• [Presentation] Failure of spermatogenesis in distal Xp nullisomy might be associated with miss-conjunction of sex chromosomes. (2010)
  • Author(s): Y.Kido, S.Sakazume, K.Obata, N.Murakami, Y.Ooto, K.Shimojima, T.Yamamoto, T.Nagai
  • Organizer: 60th Annual Meeting of American Society of Human Genetics
  • Place of Presentation: Washington DC
  • Year and Date: 20101102-20101106
• [Presentation] 17番染色体p13.1領域の微細欠失とゼブラフィッシュによるGABARAP機能解析 (2010)
  • Author(s): 蒋池勇太, 下島圭子, 梁昭鉱, 藤井裕士, 前垣義弘, 大澤真木子, 藤井早紀子, 東中川徹, 山本俊至
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第55回大会
  • Place of Presentation: さいたま
  • Year and Date: 20101027-20101030
• [Presentation] TUHP1のハプロ不全は精神発達遅滞とてんかんの原因となり得る (2010)
  • Author(s): 王島圭子, 蒋池勇太, 遠山潤, Paez MarcoT, 中川栄二, 後藤雄一, 大野耕策, 高橋苑子, 大津真優, 小国弘量, 大澤真木子, 東中川徹, 山本俊至
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第55回大会
  • Place of Presentation: さいたま
  • Year and Date: 20101027-20101030
• [Presentation] 複数のde novoゲノムコピー数異常が同時に生じることは稀ではない? (2010)
  • Author(s): 山本俊至, 下島圭子, 木部哲也, 横地健治
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第55回大会
  • Place of Presentation: さいたま
  • Year and Date: 20101027-20101030
• [Presentation] Williams症候群責任領域近傍のYWHAGは点頭てんかんと心肥大の原因となり得る (2010)
  • Author(s): 蒋池勇太, 下島圭子, 藤井克則, 東浩二, 安川久美, 河野陽一, 大澤真木子, 東中川徹, 山本俊至
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第55回大会
  • Place of Presentation: さいたま
  • Year and Date: 20101027-20101030
• [Presentation] Prader-Willi症候群とSotos症候群の合併例 (2010)
  • Author(s): 岡本伸彦, 秋丸憲子, 松田圭子, 下島圭子, 山本俊至
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第55回大会
  • Place of Presentation: さいたま
  • Year and Date: 20101027-20101030
• [Presentation] ジストロフィン遺伝子を含む6-Mbの欠失を認めたXp21隣接遺伝子症候群の1例 (2010)
  • Author(s): 渡辺美緒, 椎原隆, 片山綾子, 小牧宏文, 下島圭子, 山本俊至
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第55回大会
  • Place of Presentation: さいたま
  • Year and Date: 20101027-20101030
• [Presentation] 軽症胃腸炎に伴うけいれん患者におけるSCN1B遺伝子解析 (2010)
  • Author(s): 山下進太郎, 山本俊至, 下島圭子, 奥村彰久, 大友義之, 新島新一
  • Organizer: 第44回日本てんかん学会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 20101014-20101015
• [Presentation] CDKL5遺伝子異常を有する乳児早期発症てんかんの検討発作型と脳波について (2010)
  • Author(s): 大谷早苗, 今井克美, 高橋宏佳, 高山留美子, 最上友紀子, 大谷英之, 池田浩子, 重松秀夫, 美根潤, 高橋幸利, 下島圭子, 山本俊至, 井上有史
  • Organizer: 第44回日本てんかん学会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 20101014-20101015
• [Presentation] 染色体検査における事前説明の重要性に関する考察 G-band法でX染色体構造異常を指摘された女児例の遺伝カウンセリングから (2010)
  • Author(s): 下島圭子, 山本俊至, 浦野真理, 齋藤加代子
  • Organizer: 第34回日本遺伝カウンセリング学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20100528-20100530
• [Presentation] Atypical benign partial epilepsy様のてんかんを呈した8p欠失/重複の2例 てんかん責任領域の検討 (2010)
  • Author(s): 中山東城, 青天目信, 中川栄二, 斎藤義朗, 下島圭子, 山本俊至, 奥村恵子, 藤江弘美, 植松貢, 小牧宏文, 須貝研司, 佐々木征行
  • Organizer: 第52回日本小児神経学会総会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 20100520-20100522
• [Presentation] 9q34欠失症候群5例の臨床研究 (2010)
  • Author(s): 岡本伸彦, 山本俊至, 下島圭子.
  • Organizer: 第52回日本小児神経学会総会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 20100520-20100522
• [Presentation] TULIP1のハプロ不全は、発達遅滞と難治性てんかんの原因となる (2010)
  • Author(s): 下島圭子, 遠山潤, 大津真優, 中川栄二, 後藤雄一, 大野耕策, 小国弘量, 大澤真木子, 山本俊至
  • Organizer: 第52回日本小児神経学会総会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 20100520-20100522
• [Presentation] ダウン症候群責任領域のハプロ不全による臨床症状 (2010)
  • Author(s): 山本俊至, 下島圭子, 伊藤昌弘, 今井克美
  • Organizer: 第52回日本小児神経学会総会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 20100520-20100522
• [Presentation] 点頭てんかんを発症したWilliams症候群の2症例 (2010)
  • Author(s): 向田壮一, 今井克美, 下島圭子, 山本俊至, 池上真理子, 池田浩子, 高山留美子, 最上友紀子, 高橋幸利
  • Organizer: 第52回日本小児神経学会総会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 20100520-20100522
• [Presentation] アレイCGH解析で診断に至ったJacobsen症候群の1例 (2010)
  • Author(s): 高橋郁子, 高橋勉, 澤田賢一, 下島圭子, 山本俊至
  • Organizer: 第33回日本小児遺伝学会学術集会
  • Place of Presentation: 盛岡
  • Year and Date: 2010-04-22
• [Presentation] 6番染色体長腕中間部欠失を認めた3例Prader-Willi like phenotypeの責任領域の検討 (2010)
  • Author(s): 下島圭子, 岡本伸彦, 益山龍雄, 荒井康裕, 山本俊至
  • Organizer: 第33回日本小児遺伝学会学術集会
  • Place of Presentation: 盛岡
  • Year and Date: 2010-04-22