2022 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of immunoregulatory roles of lysophospholipid mediators and their pharmacological significance
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22H00438
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
青木 淳賢 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (20250219)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | LysoPS / リゾリン脂質 / GPCR / がん免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究代表者は、生体膜リン脂質から産生されるリゾホスファチジン酸（LPA）、リゾホスファチジルセリン（LysoPS）、リゾホスファチジルグルコース（LPGlc）に関し、受容体・産生酵素同定、検出手法・受容体作動薬・拮抗薬・酵素阻害剤等の開発を通じ、その生理・病態機能の解明を進めてきた。この研究過程で、リゾリン脂質受容体が免疫反応を正または負に調節することを見出した。本研究では、抗原免疫したマウスのリンパ節をモデルとして、LPA、LysoPS、LPGlcが免疫細胞に発現する受容体を介し、どのように免疫応答を制御するか、その産生酵素も含め全容解明を目指す。さらに、受容体作動薬・拮抗薬を創薬応用し、免疫制御機能を持つ新たな抗がん剤・抗感染症薬・自己免疫抑制剤を提案する。令和５年度はMC-38マウス大腸癌細胞の担がんモデルを用い、がん免疫におけるPS-PLA1-LysoPS軸の機能解明を試み、以下の結果を得た。
1. LPS1 KOマウスではMC-38担がんモデルで野生型に比べより大きな腫瘍が形成された。2. PS-PLA1 KOマウスでも同様な大きな腫瘍形成が観察された。3. ２種類のLPS1作動薬が腫瘍形成を抑制した。4. LPS1はがん組織内でマスト細胞に高発現する
本研究においては、細菌感染時に誘導されるPS-PLA1はLysoPSを産生し、LysoPSががん組織に存在するマスト細胞上のLPS1に作用することで、マクロファージ をM1化するサイトカイン分泌を促進し、その結果として細胞障害性T細胞機能の亢進する可能性を見出した。以上の結果を踏まえるとLPS1はがん治療の新規創薬標的となりえる。今後はLPS1作動薬の抗がん薬としての可能性を追求する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度、担がんモデルをLysoPS受容体LPS1, LysoPS産生酵素PS-PLA1のKOマウスに適応し、PS-PLA1-LysoPS-LPS1軸が抗がん作用を持つことを明らかにすることができた。また、その作用機構としてマスト細胞に発現するLPS1が鍵であることも見出した。この結果は、LPS1作動薬の抗がん薬としての可能性を示唆するものであり、本研究の目的の一部が達成された。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和５年度までに、LysoPSが抗がん作用、抗感染症作用を持つという新規LysoPSの機能が提唱された。今後速やかに論文化する必要がある。また、LPI受容体GPR55が制御性T細胞に発現し、がん形成に対し促進的に機能する可能性を見出しており、今後、LPI拮抗薬の開発を含め検討する。
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