2022 Fiscal Year Annual Research Report
Understanding of functional interaction between tumor cells and brain microenvironment in brain tumor development
| Project/Area Number |
22H00459
|
|---|
| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
|---|
Principal Investigator |
川内 大輔 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 病態生化学研究部, 室長 (10400996)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
丸山 玲緒 公益財団法人がん研究会, がん研究所 がんエピゲノムプロジェクト, プロジェクトリーダー (60607985)
上阪 直史 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (70597624)
岩崎 真樹 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 病院, 部長 (00420018)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
|
| Keywords | 脳腫瘍 / 膠芽腫 / ニューロン / てんかん / DREADD / 髄芽腫 / 神経膠腫 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では脳腫瘍とそれを取り巻く脳細胞、特にニューロンとの相互作用を明らかにし、腫瘍進展における影響を解明することを目的する。特に代表者が開発してきたヒト脳腫瘍を再現するモデルとして、BRAF活性型神経膠腫と膠芽腫、髄芽腫を用いる。腫瘍とニューロンの相互作用を解析するため、患者由来腫瘍移植(PDX)モデルと弱毒性狂犬病ウイルスを組み合わせた経シナプス性逆行標識システムにより、これまで報告されている膠芽腫への興奮性入力に加え、新規の細胞の相互作用が同定された。さらにDREADDを基盤とした化学遺伝学により、新規に同定された神経細胞をin vivoで人為的に活動されることにより、腫瘍増殖の変化が観察されたことから、神経伝達物質の種類に依存した腫瘍増殖の制御機構が明らかになった。一方で髄芽腫では膠芽腫異なる細胞の相互作用が観察され、腫瘍とニューロンの相互作用は脳の領域依存的であり、脳内微小環境に応じた異なる増殖メカニズムの存在が予想される。これらの脳腫瘍に関してもPDXモデルを駆使して、増殖メカニズムに関して膠芽腫モデルとの比較を行った結果、神経伝達物質の種類に依存した腫瘍増殖の増加が観察された。
一方で、BRAF活性型神経膠腫に関しては子宮内電気穿孔法でマウス大脳皮質にCreを導入することでBRAFV600E変異タンパク質を誘導したところ、生後4ヶ月までに腫瘍と見られる形態が大脳に観察され、脳波測定によりてんかん様の神経活動が顕著に観察された。このように、てんかん誘発モデルの樹立に成功し、来年度以降に相互作用する神経細胞を同定する予定である。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初予定していた一細胞オミクス解析に従事する情報生物学研究者の来日が遅れたものの、モデル開発と化学遺伝学を用いた共同研究が順調に進んでいる。さらに予定以上の新しい脳腫瘍モデルの開発に成功しており、脳腫瘍の種類の違いによる増殖シグナルの相違点・共通点を解析可能な環境を整えることができた。
|
| Strategy for Future Research Activity |
相互作用を網羅的に解析する一細胞オミクス技術と弱毒性狂犬病ウイルスを組み合わせ、開発した脳腫瘍マウスモデルに適用する。さらに、空間的トランスクリプトミクスにより、神経細胞とがんが相互作用している領域とそうでない部位での違いを解析することで、より正確な結論を得る研究を推進する。
|
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
[Presentation] Dynamic chromatin alteration induces oncogenic hijacking by essential transcriptional factors during SHH medulloblastoma tumorigenesis2022
Author(s)
Ryo Shiraishi, Gabriele Cancila, Kohei Kumegawa, Patricia Benites Goncalves da Silva, Owen Chapman, Wang Wanchen, Maki Jami, Mikio Hoshino, Stefan M. Pfister, Lukas Chavez, Reo Maruyama, Olivier Ayrault, Daisuke Kawauchi
Organizer
第20回国際小児脳腫瘍学会
Int'l Joint Research
-
-
-
[Presentation] A NOVEL CRE-CONDITIONAL CMYC-DRIVEN MB GROUP 3 TRANSGENIC MOUSE MODEL SHOWS TRACEABLE LEPTOMENINGEAL DISSEMINATION.2022
Author(s)
Alaide Morcavallo, Karen Barker, Colin Kwok, Jessica KR Boult, Patricia Benites Goncalves da Silva, Konstantin Okonechnikov, Marc Zuckermann, Chiara Gorrini, Thomas S Jacques, Simon P Robinson, Steven C Clifford, William A Weiss, Stefan M Pfister, Daisuke Kawauchi, Louis Chesler
Organizer
第20回国際小児脳腫瘍学会
Int'l Joint Research
-
[Presentation] DNA METHYLATION-BASED BIOBANK OF MURINE MODELS FOR PEDIATRIC TUMORS2022
Author(s)
Tuyu Zheng, Martin Sill, Roland Imle, Ryo Shiraishi, Wanchen Wang, Alaide Morcavallo, Louis Chesler, Daisuke Kawauchi, Olivier Ayrault, Lutsik Pavlo, Stefan M. Pfister, Lena M. Kutscher, Ana Banito, David W. Jones12, Kristian W. Pajtler, Marc Zuckermann
Organizer
第20回国際小児脳腫瘍学会
Int'l Joint Research
-
-
-
-
