2023 Fiscal Year Annual Research Report
脳老化・神経変性の連続性・非連続性の分子計算論的解明と予防医療への応用
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22H00464
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
岡澤 均 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50261996)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 神経変性 / 老化 / シミュレーション / シングルセル解析 / AI / digital twin / デジタルツイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
加齢は神経変性疾患の最大のリスクファクターである。一方、神経変性疾患は脳老化の原因の多くを占めると考えられる。しかし、数限りない傍証の蓄積にも関わらず、脳老化と神経変性の本質的関係は分子レベルで直接説明できていない。脳老化と神経変性の相互関係理解には、増殖細胞からなる臓器とは異なるコンセプトの創出が必須である。本研究では、老化に伴う神経細胞と変性疾患の細胞細胞の分子的共通性をシングルセルレベルの遺伝子発現情報から理解し、加速度的な神経変性進行の分子基盤がDAMP/SASPによる細胞死拡散であることを証明し、これらを基盤に、細胞内外シグナル変化を可変パラメータとして用いて、AIを駆使したシミュレーションから、理論値・実測値マッチングの最大化を達
成し、脳老化と神経変性の連続性と非連続性を理解し、予防医療の開発につなげる。
この目的のため本研究では、老化と神経変性の関係について、ニューロン、グリア細胞の時間軸に沿ったシングルセルレベルの分子網羅情報に、細胞間コミュニケーション情報を統合して、統合的動的分子ネットワーク解析を行う。これにより、分子ネットワーク時間軸ダイナミズムを記述し、そこから抽出した老化・変性のコアネットワークを相互比較することで、老化・変性の関係性を直接的に理解しようとするものである。さらに、得られた正常老化シミュレーションモデル、変性（AD, FTLD）シミュレーションモデルを元に、AIに深層学習を行わせて、脳老化・脳変性のdigital twinを創出する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本年度（２０２３年度）は、特に、ヒト小脳失調１型iPS細胞のプルキンエ細胞への分化のそれぞれのステップから得たRNA-seqのビッグデータを対象に、さらに公開されている脊髄小脳失調１型モデルマウスからのRNA-seqデータも対象に加えて、研究代表者グループがオリジナルに開発した「因果関係に基づく動的分子ネットワーク解析法：iMAD」を用いて、iPS細胞から老化に至る全タンパク分子の動的ネットワークを解明した。この成果はNatureが発行するCommunications Biologyに掲載された。scRNA-seqサンプルから得た遺伝子発現情報を元に、同様な解析を次年度は進めていく予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究の初年度、２年度にマウス、ヒトの変性過程および老化過程の様々なステップの脳サンプルを取得し、加えて、ヒト変性疾患患者由来iPS細胞から罹患ニューロンへの分化過程に置けるサンプルも取得している。これらのscRNAseqデータを、２０２３年度に論文発表したオリジナル動的分子ネットワーク解析法（iMAD）を用いて解析することにより、本研究の目標である変性過程・老化過程のdigital twin解析を目指す。
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[Journal Article] Dynamic molecular network analysis of iPSC-Purkinje cells differentiation delineates roles of ISG15 in SCA1 at the earliest stage2024
Author(s)
Homma Hidenori, Yoshioka Yuki, Fujita Kyota, Shirai Shinichi, Hama Yuka, Komano Hajime, Saito Yuko, Yabe Ichiro, Okano Hideyuki, Sasaki Hidenao, Tanaka Hikari, Okazawa Hitoshi
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Journal Title
Communications Biology
Volume: 7
Pages: 413
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] AAV-mediated editing of PMP22 rescues Charcot-Marie-Tooth disease type 1A features in patient-derived iPS Schwann cells2023
Author(s)
Yoshioka Yuki, Taniguchi Juliana Bosso, Homma Hidenori, Tamura Takuya, Fujita Kyota, Inotsume Maiko, Tagawa Kazuhiko, Misawa Kazuharu, Matsumoto Naomichi, Nakagawa Masanori, Inoue Haruhisa, Tanaka Hikari, Okazawa Hitoshi
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Journal Title
Communications Medicine
Volume: 3
Pages: 170
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Antagonistic roles of canonical and Alternative-RPA in disease-associated tandem CAG repeat instability2023
Author(s)
Terence Gall-Duncan, Jennifer Luo, Carla-Marie Jurkovic, Laura A. Fischer, Kyota Fujita, Amit L. Deshmukh, Rachel J. Harding, Stephanie Tran, Mustafa Mehkary, Vanessa Li, David E. Leib, Ran Chen, Hikari Tanaka…Hitoshi Okazawa, Marc S. Wold, Christopher E. Pearson
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Journal Title
Cell
Volume: 186
Pages: 4898～4919.e25
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Analyzing schizophrenia-related phenotypes in mice caused by autoantibodies against NRXN1α in schizophrenia2023
Author(s)
Shiwaku Hiroki, Katayama Shingo, Gao Mengxuan, Kondo Kanoh, Nakano Yuri, Motokawa Yukiko, Toyoda Saori, Yoshida Fuyuko, Hori Hiroaki, Kubota Tetsuo, Ishikawa Kinya, Kunugi Hiroshi, Ikegaya Yuji, Okazawa Hitoshi, Takahashi Hidehiko
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Journal Title
Brain, Behavior, and Immunity
Volume: 111
Pages: 32～45
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] HMGB1 signaling phosphorylates Ku70 and impairs DNA damage repair in Alzheimer's disease pathology2023
Author(s)
Hikari Tanaka, Kanoh Kondo, Kyota Fujita, Hidenori Homma , Kazuhiko Tagawa , Xiaocen Jin, Meihua Jin , Yuki Yoshioka , Sumire Takayama, Hitomi Masuda, Rie Tokuyama, Yukoh Nakazaki, Takashi Saito, Takaomi Saido, Shigeo Murayama,Teikichi Ikura, Nobutoshi Ito, Yu Yamamori, Kentaro Tomii, Marco E. Bianchi, Hitoshi Okazawa
Organizer
The18th International Symposium of the institute Network for Biomedical Science
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[Presentation] ポリグルタミン病原因タンパク質PQBP5は、生理的および浸透圧ストレス条件下で核小体を維持するアンカーとして機能する2023
Author(s)
田中 ひかり, 金 暁岑, 金 美花, 藤田 慶大, 本間 秀典, 猪爪 舞子, 黄 勇, 梅田 健一, 古寺 哲幸, 安藤 敏夫, 岡澤 均
Organizer
第46回日本神経科学大会
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