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2022 Fiscal Year Annual Research Report

TDP-43病理形成・分解機序に着目した筋萎縮性側索硬化症の分子病態解明と制御

Research Project

Project/Area Number 22H00467
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

山中 宏二  名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80446533)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 岡田 洋平  愛知医科大学, 加齢医科学研究所, 教授 (30383714)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2027-03-31
Keywords筋萎縮性側索硬化症 / TDP-43
Outline of Annual Research Achievements

本研究では以下の3つの研究計画を実施した。
1)TDP-43病理形成メカニズムの解明とTDP病理を再現する新規ALSモデル動物の開発:ALS死後脳解析によりTDP-43の多量体化の低下,つまり単量体化の亢進が孤発性ALSの脳・脊髄組織で認められることや,そのTDP-43病理形成における分子メカニズムについて明らかにした。これらの成果を論文にまとめ投稿した。
TDP-43病理を再現するモデルマウスについて、変異が複数箇所あるため作成が難航したが、ゲノム編集の条件を工夫して施行することにより、単量体化変異を有するマウスを得ることができた。
2)オリゴデンドロサイトに着目したALSにおける「非自律性」神経変性機序の解明:
代表者は,オリゴデンドロサイト特異的にTDP-43を発現するマウス脊髄からオリゴデンドロサイトを磁気細胞分離法によって単離する実験系を確立し,脊髄試料を用いて網羅的遺伝子発現解析を行った。オリゴデンドロサイトマーカー遺伝子等を用いて、目的とする細胞や遺伝子群が得られていることを確認し、初期解析を行った。また、脊髄の免疫組織学的検討のため、経時的な組織採取を行った。
3)TBK1による新たなTDP-43分解機構の同定と異常タンパク質分解を標的とした疾患修飾療法開発:本課題では、ALS原因遺伝子であるTBK1がTDP-43変異タンパク質の分解を促進することや、TBK1活性におけるMAM(小胞体・ミトコンドリア接触部)の役割解明に向けて研究を行う。今年度は,MAMの破綻に関する病態メカニズムの一つとして、ALSで見られるミトコンドリア断片化に遺伝性ALSの原因遺伝子産物であるσ1受容体とミトコンドリアの膜上に存在するATAD3Aとの相互作用の破綻が重要であることを明らかにした。以上の研究成果を論文発表した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

新規TDP-43モデルマウスを得るため、従来より長い遺伝子領域のゲノム編集に挑戦する必要があった。難度が高いため、実験条件の工夫や検討が必要となり、当初の想定より作成に期間を要した。

Strategy for Future Research Activity

最終的に遺伝子改変動物が得られたため、次年度以降は、交配実験等をスムーズに実行して、モデル動物の初期解析を速やかに行う。

  • Research Products

    (9 results)

All 2023 2022 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (5 results) (of which Invited: 4 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Sigma-1 receptor maintains ATAD3A as a monomer to inhibit mitochondrial fragmentation at the mitochondria-associated membrane in amyotrophic lateral sclerosis2023

    • Author(s)
      Watanabe Seiji、Horiuchi Mai、Murata Yuri、Komine Okiru、Kawade Noe、Sobue Akira、Yamanaka Koji
    • Journal Title

      Neurobiology of Disease

      Volume: 179 Pages: 106031~106031

    • DOI

      10.1016/j.nbd.2023.106031

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Comprehensive expression analysis with cell-type-specific transcriptome in ALS-linked mutant SOD1 mice: Revisiting the active role of glial cells in disease2023

    • Author(s)
      Yamashita Hirofumi、Komine Okiru、Fujimori-Tonou Noriko、Yamanaka Koji
    • Journal Title

      Frontiers in Cellular Neuroscience

      Volume: 16 Pages: 1045647

    • DOI

      10.3389/fncel.2022.1045647

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] TDP-43異常に基づいたALS/FTDマウスモデル:最近の知見.2022

    • Author(s)
      山中宏二
    • Organizer
      第63回日本神経学会学術大会シンポジウム
    • Invited
  • [Presentation] 神経変性疾患における蛋白質品質管理異常2022

    • Author(s)
      4.山中宏二
    • Organizer
      第22回日本抗加齢医学会総会シンポジウム
    • Invited
  • [Presentation] ALSにおけるTDP-43の凝集・局在異常の分子機構.2022

    • Author(s)
      山中宏二
    • Organizer
      第95回日本生化学会大会シンポジウム
    • Invited
  • [Presentation] TANK結合キナーゼ1(TBK1)は小胞体・ミトコンドリア接触領域において細胞のタンパク質恒常性ストレス応答を促進する.2022

    • Author(s)
      渡邊征爾、山中宏二
    • Organizer
      第95回日本生化学会大会シンポジウム
    • Invited
  • [Presentation] Monomerization of TDP-43 is a key determinant for inducing TDP-43 pathology in ALS.2022

    • Author(s)
      大岩康太郎、渡邊征爾、小野寺一成、井口洋平、岡田洋平、勝野雅央、山中宏二
    • Organizer
      第63回日本神経学会学術大会
  • [Remarks] 名古屋大学環境医学研究所 ホームページ

    • URL

      http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/index.html

  • [Remarks] 病態神経科学分野 研究室ホームページ

    • URL

      http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mnd/index.html

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Published: 2024-12-25  

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