Complete understanding of Aire function through identifying its bona fide target genes

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22H02892
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 松本 満 徳島大学, 先端酵素学研究所, 教授 (60221595)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 森本 純子 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 助教 (20451396) ; 松本 穣 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 講師 (30836250) ; 宮澤 龍一郎 徳島大学, 先端酵素学研究所, 助教 (70848374)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: Aire / 胸腺 / 自己抗原

Outline of Annual Research Achievements

Aire欠損マウスで実際に標的となる自己抗原の胸腺髄質上皮細胞（medullary thymic epithelial cell：mTEC）における遺伝子発現レベルが必ずしも低下していない事実に基づき、我々はAireが自己抗原以外の遺伝子の発現制御を介して自己寛容の成立に働くモデルを提唱してきた。この問題を解決するためにはAireの「真の標的遺伝子」を同定することが必須である。
そのため、Aire遺伝子改変マウスを使ってSingle-cell analysis解析を行い、Transcriptome解析との整合性を確認した。他方、Aireによる自己寛容の成立機構については、我々が新たに発見したAire欠損mTECから異所性に発現したCTLA-4がDC上のCD80/CD86リガンドを奪い取っているとするモデルについて検証した。同様に、Aire欠損マウスにおけるTregの減少が、上記trans-endocytosisによってCD80/CD86－CD28シグナルが減弱したことによる可能性について検討した。そのためAire/CTLA-4二重欠損マウスを作出し、Aire欠損マウスにおけるTregの減少が回復するか否かを調べた。ただし、CTLA-4欠損マウスは重度の自己免疫病態によって早期に死亡するため、生後２週間程度の早い時期に実験を行う必要があった。最終的に、Aire欠損mTECからの異所性発現CTLA-4がTregの産生障害を介してAire欠損マウスにおける自己免疫病態の原因となっていることを胸腺移植の実験によって確認した。すなわち、Aire/CTLA-4二重欠損マウス由来の胎仔胸腺を移植した場合には、Aire単独欠損マウスの胸腺を移植した場合よりも自己免疫病態が改善する事実により、mTECに異所性に発現したCTLA-4の自己免疫病態への関与を明確にすることが出来た。

Research Progress Status

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] NIH(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: NIH
• [Journal Article] Cooperative but distinct role of medullary thymic epithelial cells and dendritic cells in the production of regulatory T-cells in the thymus (2023)
  • Author(s): Morimoto J, Matsumoto M, Oya T, Tsuneyama K, Matsumoto M
  • Journal Title: J. Immunol. Volume: - Pages: 1-14
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2200780
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Revisiting Aire and tissue-restricted antigens at single-cell resolution (2023)
  • Author(s): Matsumoto M, Yoshida H, Tsuneyama K, Oya T and Matsumoto M
  • Journal Title: Frontiers in Immunology Volume: - Pages: 1-11
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1176450
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] AIRE illuminates the feature of medullary thymic epithelial cells in thymic carcinoma (2023)
  • Author(s): Matsumoto M, Ohmura T, Hanibuchi Y, Ichimura-Shimizu M, Saijo Y, Ogawa H, Miyazawa R, Morimoto J, Tsuneyama K, Matsumoto M, Oya T
  • Journal Title: Cancer Med. Volume: - Pages: 1-6
  • DOI: 10.1002/cam4.5777
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dispensable Role of Aire in CD11c+ Conventional Dendritic Cells for Antigen Presentation and Shaping the Transcriptome (2023)
  • Author(s): Miyazawa R, Nagao JI, Arita-Morioka KI, Matsumoto M, Morimoto J, Yoshida M, Oya T, Tsuneyama K, Yoshida H, Tanaka Y, Matsumoto M
  • Journal Title: Immunohorizons Volume: 7 Pages: 140-158
  • DOI: 10.4049/immunohorizons.2200103
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Aire suppresses CTLA-4 expression from medullary thymic epithelial cells to avoid autoimmunity (2023)
  • Author(s): Junko Morimoto, Mitsuru Matsumoto
  • Organizer: THE 7TH INTERNATIONAL CONGRESS ON CONTROVERSIES IN RHEUMATOLOGY AND AUTOIMMUNITY
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Autoimmune pathology caused by the abnormal function of thymic epithelial cells (2022)
  • Author(s): Mitsuru Matsumoto
  • Organizer: 第51回日本免疫学会
  • Invited
• [Presentation] Elucidation of the pathogenesis of autoimmune disease: from serology toward molecular biology (2022)
  • Author(s): Mitsuru Matsumoto
  • Organizer: The 8th IMCR Symposium on Endocrine and Metabolism : Beyond the Frontiers of Endocrinology & Metabolism
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Remarks] 徳島大学先端酵素学研究所免疫病態学分野ホームページ
  • URL: https://www.tokushima-autoimmunity.com