2022 Fiscal Year Research-status Report
次世代ペプチド薬の物理理論に基づく高速デザイン法の開発
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22K03547
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
林 智彦 新潟大学, 自然科学系, 准教授 (90838070)
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2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | ペプチド薬 / 天然変性ペプチド / 自由エネルギー計算 / 積分方程式理論 / 形態計測学的アプローチ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、「ペプチド抗がん剤を物理理論に基づいて高速デザインする手法の開発」を目的とする。2022年度は以下の成果を得た：
（１）統計力学に基づく「分子認識に伴う水和熱力学量変化の高速計算法（Drastically accelerated hybrid method, DAH法）」の改良により、分子力学法（Molecular mechanics, MM）法とDAH法を組み合わせた新規自由エネルギー関数G(MM/DAH)を開発した。この成果は、「標的タンパク質-抗がんペプチド複合体の安定性の数秒以内での評価」および「標的タンパク質-抗がんペプチド間結合力の数秒以内での評価」の実現、という重要な意義をもつ。
（２）（１）の手法と分子動力学シミュレーション法を組み合わせ、構造既知の「標的タンパク-抗がんペプチド複合体」をテンプレートとすることで、「標的タンパク質-“変異”抗がんペプチド複合体（立体構造既知）」の”立体構造が未知”と仮定したときの構造モデリングに成功した。この成果は、「テンプレート構造の存在下におけるペプチド抗がん剤設計」の可能性を示唆する重要な意義をもつ。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では、具体的な課題1~3に並行して取り組んでいる。2022年度は【課題１】として設定した「標的タンパク質-抗がんペプチド間結合力の高速評価関数の開発」に取り組み、その第一段階として、「分子動力学シミュレーションにより人工的に発生させた多数の偽物複合体の中から、天然複合体を射当てることのできる手法」を実現した。
さらに、本研究の【課題３】として設定した「天然構造が分かっている標的タンパク質-抗がんペプチド複合体構造が”未知である”と仮定して、その立体構造（結合ポーズ）を高速予測する」という問題に取り組んだ。第一段階として「分子動力学（MD）シミュレーションさえ併用すれば立体構造予測は可能」という重要な結果を得た。
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| Strategy for Future Research Activity |
2022年度において【課題３】の第一段階に取り組む中で、【課題２】として設定した「タンパク質-ペプチド（構造既知の変異ペプチドを複数扱う）間の結合能の順番を当てる」という問題の達成のためには、現状ではMDシミュレーションによる構造アンサンブルの作成（立体構造の柔軟性、およびゆらぎの再現）が必要であり、この計算にかかる時間がボトルネックであることが明らかになった。そこで今後は、以下のように一部計画を変更し、引き続き課題1~3に取り組む：
A. 構造の柔軟性が比較的小さいGタンパク質共役型受容体（GPCR）-リガンド系に自由エネルギー関数を適用し、結合能の順番が再現できるかをテストする（課題1,2’とする）
B. AlphaFoldなどの人工知能プログラムを用いて「タンパク質-変異ペプチド」の立体構造を作成し、これを用いて結合能の順番の再現ができるかをテストする（課題3）
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