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2023 Fiscal Year Research-status Report

Ca2+シグナルによる動物細胞成長制御メカニズムの解明

Research Project

Project/Area Number 22K05440
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

高原 照直  名古屋大学, 生命農学研究科, 講師 (90708059)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
KeywordsmTOR / mTORC1 / mTORC2 / Calmodulin / TSC2
Outline of Annual Research Achievements

昨年度は、Calmodulin (CaM)とmTORC1制御に関して、CaMが結合相手であることを明らかにして いるTSC2に着目し、TSC2-Rheb間の結合に対するCaMの影響を調べた結果、CaMがこれらの結合を阻害することが示唆された。 今年度は、このCaMによる影響がカルシウムイオンに結合したCaMによるものかについて、カルシウムイオンの有無やカルシウムイオンに結合できないCaM変異体を用いて、さらに解析した。その結果、カルシウムイオン依存的にCaMがTSC2-Rheb間の結合を阻害することが判明した。また、この阻害濃度に関しても既知のCaMとTSC2との解離定数と矛盾しない濃度であることがわかった。また、いくつかの動物細胞株において、細胞内カルシウム濃度を上昇させる薬剤であるカルバコールによってmTORC1の活性化が起こることを発見し、カルシウムイオン依存的なmTORC1活性化を引き起こす実験系を確立した。
また、昨年度mTORC2とCaMとの結合についてRictorに加えて新たにmSin1が結合することがわかったため、本年度はmSin1とCaMとの結合に関して研究を進めた。一連の研究により、mSin1内のCaM結合領域を同定した。また、細胞内カルシウムイオンのキレート剤やCaM阻害剤処理により、mTORC2の活性が低下することを見出し、mTORC2がCaMによって制御されていることを示す結果を得た。また、カルバコールによって、mTORC2の活性化が起こることも見出し、これまで不明であった細胞内カルシウム濃度変動とmTORC2活性化の関係について明らかにすることができた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の予定通り、mTORC1経路とmTORC2経路におけるCaMの役割の解析を進めてきている。また、課題であったカルシウムシグナルによる両経路への影響についても細胞株で異なる場面はあるが、カルバコールという細胞内カルシウム濃度変動を引き起こす薬剤によって、いずれの経路の活性化が引き起こされるという重要な知見を得ているため。

Strategy for Future Research Activity

最終年度では、細胞内カルシウム変動によってTSC2とCaMとの結合が細胞内で変動していることを示すための、モニター系の構築を進める。また、mTORC2活性化への影響としてCaMが結合できないmSin1変異体を作出し、mSin1野生型との比較をすることにより、mTORC2へのCaM結合の意義を探る。さらに、これまでのデータの詳細をつめることで、論文として発表する。

  • Research Products

    (7 results)

All 2024 2023

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (6 results)

  • [Journal Article] アミノ酸栄養応答キナーゼmTORC1の基質選択の新局面2024

    • Author(s)
      雨宮優奈、髙原照直
    • Journal Title

      化学と生物

      Volume: 62 Pages: 11~13

    • DOI

      10.1271/kagakutoseibutsu.62.11

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 細胞内Ca2+量によるmTORC1制御メカニズムの解明2024

    • Author(s)
      雨宮優奈, 池田奈央, 柴田秀樹, 牧正敏, 髙原照直
    • Organizer
      日本農芸化学会2024年度大会
  • [Presentation] カルシウムセンサーCalmodulinはTSC2-Rheb相互作用を阻害することによりmTORC1活性化を制御する2023

    • Author(s)
      雨宮 優奈, 池田 奈央, 牧 正敏, 柴田 秀樹, 高原 照直
    • Organizer
      第46回 日本分子生物学会年会
  • [Presentation] Analysis of Ca2+/Calmodulin-mediated regulation of mTORC2 via mSin1 subunit2023

    • Author(s)
      Prerna Lavania, Yuna Amemiya, Masatoshi Maki, Hideki Shibata, Terunao Takahara
    • Organizer
      第46回 日本分子生物学会年会
  • [Presentation] インスリン受容体基質IRS4はアミノ酸によるmTORC1活性化に関わる新規因子である2023

    • Author(s)
      正田 駆, 石井 千愛, 牧 正敏, 柴田 秀樹, 高原 照直
    • Organizer
      第46回 日本分子生物学会年会
  • [Presentation] 脂肪酸合成酵素はmTORC1経路の制御に関与する2023

    • Author(s)
      大森 波奈, 小林 海咲, 石井 千愛, 牧 正敏, 柴田 秀樹, 高原 照直
    • Organizer
      第46回 日本分子生物学会年会
  • [Presentation] 脂肪酸合成酵素による mTORC1 経路への影響2023

    • Author(s)
      髙原照直
    • Organizer
      第13回 TOR研究会

URL: 

Published: 2024-12-25  

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