2022 Fiscal Year Research-status Report
Study on biosynthesis of steroidal glycoalkaloids in Solanaceae plants based on organic synthetic chemistry
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22K05462
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| Research Institution | Jikei University School of Medicine |
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Principal Investigator |
渡辺 文太 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (10544637)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| Keywords | ステロイドグリコアルカロイド / 配糖体 / ナス科植物 / 生合成 / 有機合成化学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究で合成する化合物のほとんどは、ステロイドの22位にヒドロキシ基をもつ。また、本研究では、重水素標識したステロイドの合成も行う。そこで2022年度は、合成を効率的に進めるため、22位にヒドロキシ基をもち、同時に、21位が構造変換可能なステロイド側鎖の新規構築法の開発を行った。具体的には、3位のヒドロキシ基が保護され、5位に二重結合をもち、さらに、21位がアルコキシカルボニル基に酸化されたステロイドエステルを調製し、このエステルと、炭素数6のアルデヒドとの間でアルドール反応を行った。続いて、21位のカルボニル炭素を還元してヒドロキシメチル基とした後、生じたヒドロキシ基を還元することで、アルドール反応の生成物を既知の22-ヒドロキシコレステロールに誘導した。その結果、アルドール反応生成物の20位の立体配置は天然型であり、また、22位のヒドロキシ基の立体配置については、リチウムエノラートではRが、ホウ素エノラートではSが主となることを明らかにした。さらに、21位を還元する際に重水素化リチウムアルミニウムを用いることで、21位に3個の重水素を導入した(22R)-22-ヒドロキシコレステロールを合成した。なお、アルドール反応生成物の22位のヒドロキシ基をカルボニル基に酸化して再度還元すると、22位のヒドロキシ基の立体配置はRが主となった。本研究で開発した新規側鎖構築法は、21位および22位が官能基化されたステロイドやテルペノイドの合成に幅広く適用できる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究で合成する化合物のほとんどは、ステロイドの22位にヒドロキシ基をもつ。22位にヒドロキシ基をもつステロイド側鎖の代表的な構築法として、17(20)位にZ型の二重結合を有する炭素数21のステロイドオレフィンとアルデヒドとの間のカルボニル-エン反応が挙げられる。この反応の生成物は16位に二重結合をもち、22位のヒドロキシ基の立体配置は主にSである。そのため、本研究の目的化合物の合成には、16位の二重結合の位置選択的還元と、22位ヒドロキシ基の立体配置の反転が必要となる。2022年度の研究で開発した新規側鎖構築法は、16位二重結合の選択的な還元が不要であるほか、生成物の22位のヒドロキシ基の立体選択性をRあるいはSのいずれかに制御することができる。さらに、21位をメチル基に還元する工程に重水素化還元剤を用いることで、21位に重水素を導入することが可能である。これらの特徴は、本研究を進める上で大きな利点となるため、「おおむね順調に進展している」と判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
（1）コレステロールおよび重水素標識コレステロールのグルクロン酸配糖体の化学合成：21位に重水素を導入したコレステロールを調製し、コレステロールあるいは重水素標識コレステロールの3位ヒドロキシ基と保護グルクロン酸との間でグリコシド結合を形成した後、保護基を除去することで目的化合物を合成する。
（2）22位が水酸化されたコレステロールのグルクロン酸配糖体の化学合成：2022年度に開発した新規側鎖構築法を用いて（22R）あるいは（22S）-22-ヒドロキシコレステロールの22位ヒドロキシ基が保護された化合物を調製し、3位ヒドロキシ基と保護グルクロン酸との間でグリコシド結合を形成した後、保護基を除去することで目的化合物を合成する。
（3）酵素試験：（1）で合成したコレステロールのグルクロン酸配糖体を基質とし、（2）で合成した化合物を標品に用いて、22位水酸化酵素の立体選択性を明らかにする。
（4）植物投与試験：（1）で合成した標識体をジャガイモ毛状根に投与し、投与化合物の代謝過程を明らかにする。
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| Causes of Carryover |
【理由】合成研究が順調に進展し、合成用試薬などの購入のために計上した物品費が当初の予想よりも少額となったため。
【使用計画】今年度分の助成金の直接経費の内訳は交付申請書の通りとし、前年度の未使用額については、今年度、物品費として使用する。
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