2023 Fiscal Year Research-status Report
Development of a novel therapeutic strategy for KIT mutation-positive canine mast cell tumor using molecular glue
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22K06031
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| Research Institution | Nippon Veterinary and Life Science University |
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Principal Investigator |
盆子原 誠 日本獣医生命科学大学, 獣医学部, 教授 (50343611)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 肥満細胞腫 / SHP2 / SHP099 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
2022年度の研究において、src homology two domain-containing phosphatase 2（SHP2）阻害剤であるSHP099は変異KITを有するチロシンキナーゼ（TK）阻害剤ナイーブ肥満細胞腫細胞株に対して強い細胞増殖抑制効果を示すことが明らかになった。また、TK阻害剤耐性肥満細胞腫株に対しては、SHP099単独では強い増殖抑制効果は見られなかったが、TK阻害剤と併用することで強い増殖抑制効果が得られることが示された。そこで2023年度は活性化変異であるKIT c.1523A>Tを有しTK阻害剤にナイーブな犬肥満細胞腫株化細胞cVI-MCを用いて、SHP099のKIT/pKITならびに下流シグナル経路（ERK、pERK、AKT、pAKT、STAT3、pSTAT3）におよぼす影響を解析した。cVI-MCは定常状態でKITおよびERKが活性化しており、AKTとSTAT3の活性化は見られなかった。SHP099はcVI-MCのKITリン酸化にはほとんど影響を与えずERKの活性化を抑制した。このことからSHP099はcVI-MCにおいてKIT下流のSHP2を阻害することでERKの活性化を抑制したと考えられた。一方、TK阻害剤ナイーブなcVI-MCでは、TK阻害剤イマチニブおよびトセラニブの効果（KITおよびERKリン酸化の抑制）に対するSHP099の上乗せ効果は見られなかった。SHP099は変異KITを有する肥満細胞腫細胞に対して、TK阻害剤とは異なるメカニズムでERK活性化を抑制し細胞増殖抑制を引き起こすことから、TK阻害剤に代わる新たな治療戦略となる可能性が考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2023年度は主に細胞内シグナルの解析を行った。この結果は、2022年度に得られたTK阻害剤ナイーブ犬肥満細胞腫株化細胞に対するSHP099の細胞増殖抑制のメカニズムを説明できるものと考えられた。このため、おおむね順調に進展していると評価した。一方、TK阻害剤に耐性を獲得した肥満細胞腫細胞におけるSHP099の作用については、条件設定を行っている段階であり結果は得られていない。しかしながら、ある程度の条件設定は終わっており、進捗状況に問題はないと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
2024年度は、主にTK阻害剤に耐性を獲得した肥満細胞腫細胞におけるSHP099の作用について解析を進める予定である。しかしながら、これまでのプレリミナリーな解析から、TK阻害剤に耐性を獲得した肥満細胞腫細胞では下流のシグナル経路に変化が生じている可能性が生じており、TK阻害剤ナイーブな細胞とは異なる解析アプローチが必要かもしれない。それも踏まえた上で、TK阻害剤耐性肥満細胞腫細胞におけるKITや下流シグナル経路の活性化におよぼすSHP099の影響を検討する。
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| Causes of Carryover |
次年度使用額が生じたのは、コロナの影響が残ったため細胞内シグナル伝達系の解析が多少遅れ、その結果、抗体や試薬などの消耗品の購入が後ろ倒しになったためである。これらの消耗品は今年度購入する予定であり、特段の問題はない。
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[Journal Article] Whole exome and transcriptome analysis revealed the activation of ERK and Akt signaling pathway in canine histiocytic sarcoma2023
Author(s)
Asada H, Tani A, Sakuma H, Hirabayashi M, Matsumoto Y, Watanabe K, Tsuboi M, Yoshida S, Harada K, Uchikai T, Goto-Koshino Y, Chambers JK, Ishihara G, Kobayashi T, Irie M, Uchida K, Ohno K, Bonkobara M, Tsujimoto H, Tomiyasu H.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 13
Pages: 8512
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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