2022 Fiscal Year Research-status Report
Molecular analysis of oncogenes in stemness of cells
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22K06154
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| Research Institution | Fukuoka Institute of Technology |
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Principal Investigator |
赤木 紀之 福岡工業大学, 工学部, 教授 (70532183)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
上田 篤 東海大学, 医学部, 特任助教 (90728560)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 多能性幹細胞 / がん遺伝子 / STAT3 / 転写因子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
多能性幹細胞であるマウスES細胞は、サイトカインLIF刺激で転写因子STAT3が活性化され、未分化状態を維持したまま増殖（自己複製）する。近年、「がん細胞とES細胞の類似性」が指摘され、またがん組織にはがん幹細胞の存在も示唆されている。加えて、様々ながん細胞でSTAT3の活性化型遺伝子変異（変異活性型STAT3）という興味深い報告もあり、STAT3が両者の類似性を生み出す役割を担っている可能性が考えられる。本研究課題は、「がん細胞がES細胞の持つ仕組みを模倣して幹細胞性を獲得しているのではないか」という問題を提起し、がん細胞の幹細胞性獲得の分子メカニズムを解明することを目的としている。これにより、自己複製能を制御する新たな経路の解明、未分化状態の細胞増幅技術応用、細胞の初期化やがん細胞の幹細胞性の獲得機構などの解明が期待される他、将来的にはがん幹細胞に特異的な薬剤の開発展開なども展望できる。これまでの研究から、ES細胞の自己複製には転写因子STAT3が重要であり、STAT3の下流遺伝子群が機能することで未分化性が維持されることが知られている。がん細胞との類似性に着目した場合、いくつかのがん細胞ではSTAT3遺伝子に変異が入り、常に活性化していることが明らかになっている。このことから、STAT3の機能を阻害する化合物ががん細胞の増殖を抑制する可能性があることが考えられる。本研究では、STAT3阻害剤としての機能が報告されているベンダムスチンをES細胞に処理することで、ES細胞の自己複製能がどのように影響されるかを検証した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ES細胞にベンダムスチンを処理した結果、当該化合物の濃度依存的にES細胞の増殖を阻害することができた。ES細胞のSTAT3はサイトカインLIF（白血病阻害因子）によって刺激されると活性化することが知られている。そこで、LIFの刺激によってSTAT3の活性化を検討したところ、LIFの刺激によって内在性STAT3が活性化され、その活性化能はベンダムスチンの存在下でも同レベルであった。未分化マーカー遺伝子の発現量を確認したが、ベンダムスチンの処理によって発現量が低下することはなかった。このことから、STAT3活性に強く依存しているES細胞に当該化合物を処理しても、STAT3の機能を積極的に阻害するのではなく、増殖能のみを抑制することがわかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの知見をもとに、今後はベンダムスチンの処理濃度を検証し、細胞増殖能が阻害されない条件でのSTAT3の活性化能を検証する。また、がん細胞で報告されている変異型STAT3の活性化能を阻害するか検証する。また、最近の報告からSTAT3は核の中で転写因子としての役割に加え、ミトコンドリアで機能性タンパク質としての役割が報告されている。そこでミトコンドリアSTAT3への機能阻害を検証する。これらの研究を通してES細胞とがん細胞の類似性や相同性を明らかにしてゆく。
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| Causes of Carryover |
物品購入価格の勘違いにより１円余ってしまった。次年度に使用する。
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