2024 Fiscal Year Annual Research Report
Full Elucidation of the Golgi Stress Response Mechanism
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22K06208
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| Research Institution | University of Hyogo |
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Principal Investigator |
吉田 秀郎 兵庫県立大学, 理学研究科, 教授 (60378528)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | ゴルジ体 / ストレス / プロテオグリカン / ムチン / コレステロール / 神経変性疾患 / TFE3 / PI4P |
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| Outline of Annual Research Achievements |
真核生物の細胞には様々な細胞小器官が存在するが、それぞれの細胞小器官の存在量は細胞の需要に応じて厳密に制御されている。ゴルジ体の存在量の調節機構はゴルジ体ストレス応答と呼ばれる。これまでの研究から、哺乳類のゴルジ体ストレス応答にはTFE3経路とプロテオグリカン経路、ムチン経路、PI4P経路が存在することがわかっていたが、その分子機構はまだ未知の部分が多い。本研究課題ではこれらの経路の制御因子(センサー分子や転写因子など)を一網打尽に同定することを目指している。今年度の研究から、 PI4P経路による細胞死の誘導には、ミトコンドリアに存在するBH3 onlyタンパク質であるBAXとBAK、及びcaspase-3が関与していることが明らかとなった。このことは、ゴルジ体からミトコンドリアへ細胞死シグナルが伝達されることを示している。予備的な実験から、ゴルジ体とミトコンドリア間の膜接触部位を同定しており、この膜接触部位がPI4P経路による細胞死誘導のシグナルを伝達しているかどうか現在検討中である。
研究期間全体を通じて実施した研究によって、ゴルジ体ストレス応答経路のすべての制御因子（センサーや転写因子など）を同定することはできなかったが、転写因子FOXL2やアポトーシス制御因子BAXやBAK、caspase-3などを動的することができた。これらの成果はゴルジ体ストレス応答という細胞生物学的に重要な研究課題に大きく貢献するものであるとともに、新規の抗がん活性化合物であるOSW-1がゴルジ体ストレスを介してがん細胞を殺すという新しい機序の抗がん活性化合物であることを明らかにするものであり、医学的にもきわめて興味深い成果を得ることができたと考えている。これらの成果の一部は、アメリカ生化学分子生物学会の学会誌であるJournal of Biological Chemistryに上梓した。
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