2022 Fiscal Year Research-status Report
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22K06222
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
藤田 宏明 京都大学, 医学研究科, 助教 (90738006)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | フェロトーシス / 鉄 / セレン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
鉄依存性の細胞死であるフェロトーシスは、がんや虚血性疾患との関連から精力的に解析されている。これまでのフェロトーシス研究は鉄ではなくGPX4などのフェロトーシス抑制分子の阻害剤によって行われてきた。我々は新たなフェロトーシス誘導系として鉄添加のみでフェロトーシスを誘導できる系を構築してきた。さらにその系を用いて全ゲノムを対象としたCRISPRスクリーニングを行ない、新たなフェロトーシス制御因子を同定してきた。これまで行われてきたフェロトーシス制御因子の探索はセレノプロテインGPX4の阻害条件で行われており、GPX4やセレノプロテイン合成系を取得することは困難であった。我々のスクリーニングではセレノプロテイン合成系が抑制因子として最上位にヒットしていた。さらに新たなセレノプロテイン制御因子を探索するために、セレノプロテインGPX4の発現を指標に2次スクリーニングを行なった。その結果、新たなセレノプロテイン合成制御因子Aを同定した。セレノプロテインは活性中心に21番目のアミノ酸としてしられるセレノシステインを含有するタンパク質群であり、反応性の高いセレノシステイン残基で細胞内のRedox環境の維持に働いている。今回同定した因子Aの欠損細胞ではGPX4を含むセレンタンパク質の発現が著減し、さらにフェロトーシスに感受性となることを見出した。さらに因子Aによるセレノプロテイン合成制御メカニズムを探索したところ、因子Aは細胞内セレンの利用効率上昇に寄与し、セレノシステイン-tRNAの生合成に寄与することを見出した。またデータベース解析より因子Aは様々ながんで発現が亢進しており、発現の高い患者さんでは予後が悪いことが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
同定した因子の解析は概ね終了し、論文のsubmitを行なった。
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| Strategy for Future Research Activity |
論文のリバイスに向けて準備を進めていくとともに、スクリーニングではヘムなどの新たな制御因子を見出しているのでそれら解析を進めていく予定である。
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| Causes of Carryover |
論文の執筆のため研究に割く時間が減ったのと、リバイスのための資金確保のため。
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