2022 Fiscal Year Research-status Report
Development Research on Peptide Foldamers Based on Conformationally Restricted Amino Acids
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22K06494
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
渡邉 瑞貴 北海道大学, 薬学研究院, 准教授 (20507173)
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2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | フォルダマー / ペプチドミメティクス / 三次元構造制御 / α-ヘリックス / β-ストランド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
タンパク質間相互作用は、生体の恒常性維持において重要かつ様々な役割を担う。この相互作用を制御できる分子は、生物医学研究のツールや新たな医薬シーズとなりうる。バイオ医薬を補完しうる、より低コストで細胞内のタンパク質間相互作用も標的可能な合成小～中分子が求められている。合成分子でタンパク質間相互作用を制御するには、相互作用面のhot-spotを形成するアミノ酸残基や二次構造（α-ヘリックスやβ-シート）を模倣した、多点間分子認識を可能とする機能性ペプチド（およびその等価体）の開発が有効な戦略の一つとして考えられる。本研究では、細胞内タンパク質間相互作用を制御するペプチドミメティクスの新たな創薬基盤の確立を目指し、シクロプロパンの構造特性を活用した配座制御を基軸とした分子設計によって主鎖の三次元構造および側鎖の空間配置の両方を同時にコントロールしたペプチド分子を創出する。まずは、配座を厳密に制御した光学活性シクロプロパンδ-またはγ-アミノ酸をオリゴ化することで、二次構造α-ヘリックスまたはβ-シートを高度かつ精密に模倣したペプチドフォルダマーを合成を目指す。本年度にはまず、分子動力学計算を活用し、三次元構造を予測をしながら、光学活性シクロプロパンδ-またはγ-アミノ酸を鍵ユニットとしたオリゴマーを設計し、その有機化学合成に取り組んだ。光学活性グリシドールを出発原料とし、立体選択的なシクロプロパン構築反応、不斉補助基を利用した立体選択的Grignard反応、および、不斉アルキル化を経て、所望のシクロプロパンδ-またはγ-アミノ酸を合成した。さらにオリゴマー化し、NMRやCD測定による溶液中の三次元構造解析に取り組んだ。その結果、分子設計で期待した通りのヘリカル構造やストランド様構造をとっていることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
まず、目的の立体化学を有した光学活性シクロプロパンδ-およびγ-アミノ酸を、不斉補助基を利用した立体選択的Grignard反応および不斉アルキル化を経て、ある程度、大量合成する方法を確立できた。また、合成したシクロプロパンδ-およびγ-アミノ酸のオリゴマーの合成にも成功した。合成したオリゴマーの溶液中での三次元構造を、詳細なNMR解析によって実施できた。いずれのオリゴマーにおいても、分子設計で期待した通りのヘリカル構造やストランド様構造をとっていることが示唆され、シクロプロパンの構造特性を基盤とした本分子設計法が、三次元構造制御ペプチドの創出に有効であることが確かめられた。
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| Strategy for Future Research Activity |
さらに新たなオリゴマーを設計し、合成する。それらの溶液中および結晶の三次元構造を、NMR, CD, XRDなどの測定により、実験的に明らかにし、分子設計で期待した通りの三次元構造かどうか、より詳細に確認する。さらに、抗がん薬の創薬標的であるp53/MDM2相互作用やBcl-xL/BAK相互作用などのタンパク質間相互作用を標的としたペプチドを設計・合成し、その薬理活性を評価する。タンパク質間相互作用を強力に阻害する分子を複数見いだすことで、本分子設計法の有用性を実証し、新たなペプチド創薬基盤として確立する。
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| Causes of Carryover |
前年度までに購入していた各種消耗品の余りものを使用することで実験の実施に問題がなかったため、想定よりも次年度使用額が発生した。今後の研究の進捗によって各種消耗品が大量に必要になってくるため、適切に使用できると考えている。
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[Journal Article] Oxytocin Dynamics in the Body and Brain Regulated by the Receptor for Advanced Glycation End-Products, CD38, CD157, and Nicotinamide Riboside2022
Author(s)
H. Higashida, K. Furuhara, O. Lopatina, M. Gerasimenko, O. Hori, T. Hattori, Y. Hayashi, S. M. Cherepanov, A. A. Shabalova, A. B. Salmina, K. Minami, T. Yuhi, C. Tsuji, P. Y. Fu, Z. Liu, S. Luo, A. Zhang, S. Yokoyama, S. Shuto, M. Watanabe, K. Fujiwara, S. Munesue, A. Harashima, Y. Yamamoto
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Journal Title
Frontiers in Neuroscience
Volume: 16
Pages: 858070
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Design and Synthesis of Cyclopropane Congeners of Resolvin E3, an Endogenous Pro-Resolving Lipid Mediator, as Its Stable Equivalents2022
Author(s)
Shota Arai, Koichi Fujiwara, Masahiro Kojima, Haruka Aoki-Saito, Masakiyo Yatomi, Tsugumichi Saito, Yasuhiko Koga, Hayato Fukuda, Mizuki Watanabe, Shigeki Matsunaga, Takeshi Hisada, Satoshi Shuto
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Journal Title
The Journal of Organic Chemistry
Volume: 87
Pages: 10501-10508
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Delivering mRNA to Secondary Lymphoid Tissues by Phosphatidylserine‐Loaded Lipid Nanoparticles2022
Author(s)
Masaki Gomi, Yu Sakurai, Minami Sato, Hiroki Tanaka, Yumi Miyatake, Koichi Fujiwara, Mizuki Watanabe, Satoshi Shuto, Yuta Nakai, Kota Tange, Hiroto Hatakeyama, Hidetaka Akita
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Journal Title
Advanced Healthcare Materials
Volume: 12
Pages: 2202528
DOI
Peer Reviewed
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