2022 Fiscal Year Research-status Report
多剤耐性菌のMATE型多剤排出ポンプを選択的に阻害するリード化合物の創出
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22K06514
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| Research Institution | Setsunan University |
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Principal Investigator |
表 雅章 摂南大学, 薬学部, 教授 (90299032)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大塚 正人 摂南大学, 薬学部, 教授 (30243489)
軽尾 友紀子 摂南大学, 薬学部, 助教 (30826235)
河合 健太郎 摂南大学, 薬学部, 准教授 (60826246)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | MATE1 / 多剤排出ポンプ / 阻害剤 / シメチジン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
抗菌薬が開発されても直ぐに薬剤耐性菌が出現してしまい、抗菌薬の治療効果が低下する負のサイクルが繰り返されてきた。これにより、現状、薬剤耐性菌による感染症問題は深刻化の一途をたどっている。さらに、新規抗菌薬の開発がボトルネックとなっていることも問題をより深刻化させる一因となっている。したがって、薬剤耐性菌に有効な新たな治療法の確立は、人類の解決すべき課題の一つである。本研究は、薬剤耐性の原因となる薬剤排出機構を不活性化させ、薬剤耐性により使用が困難となった抗菌薬の効力を復活させることに主眼を置く。細菌に発現するmulti-antimicrobial extrusion (MATE) 型輸送体は薬剤排出機構としての役割をもち、細菌細胞内に取り込まれたニューキノロン系抗菌薬やマクロライド系抗菌薬などの抗菌薬を細胞外に能動輸送するため、多剤耐性の獲得に関わっている。すなわち、細菌MATE型輸送体を阻害できれば、併用した抗菌薬は細菌の細胞内に蓄積されるため、一度耐性が生じた抗菌薬も、その効力を復活できる可能性がある。
本研究では、細菌の多剤耐性獲得に寄与する細菌MATE型輸送体を選択的に阻害する新規化合物の創出を目指し、ヒット化合物を基軸とした合成展開および活性評価から、リード化合物の創出を行っている。これまでに、ヒット化合物のシメチジンを基本骨格とした誘導体群を多種合成し、化合物の活性評価を行った結果、構造中のハロゲン置換ベンゼンおよびリンカーのアルキル構造が、細菌選択的なMATE型輸送体阻害作用に決定的な影響を与えることが分かってきた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
前述のとおり、ヒット化合物のシメチジンを基本骨格とした誘導体群を多数合成し、化合物の活性評価を行った結果、阻害剤構造中のハロゲン置換ベンゼンおよびリンカーのアルキル構造が、細菌選択的なMATE型輸送体阻害作用に決定的な影響を与えることが分かってきた。
現在の課題は、より低濃度で強力に阻害するリード化合物の創出である。標的のMATEはコンフォメーション変化大きい膜タンパク質であるため、共結晶構造解析やドッキングシミュレーションを始めとするStructure-Based Drug Design手法を利用した化合物の構造最適化が困難であることが分かった。そこで、「標的タンパク質の同じ結合部位に結合する阻害剤は、共通した3次元的な物理化学的性質を有している」という前提に基づき、化合物群の重ね合わせからファーマコフォアを獲得するLigand-Based Drug Design手法に取り組み、計算化学からのアプローチを継続して行う。
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| Strategy for Future Research Activity |
アゴニストやアンタゴニストの構造最適化には、リガンドが受容体分子と結合する部位を特定することが最も重要であり、効率的である。これまで合成した誘導体群の中で、最も高い細菌選択的なMATE型輸送体阻害作用を示した候補化合物は、芳香環部とグアニジン部をつなぐリンカー部にアルキル鎖を有する。結果として、化合物の取りうるコンフォメーションの自由度が高くなり、これが細菌MATE型輸送体との結合親和性を低下させる要因とも言える。現在、リンカー部の化学構造に剛直性をもたせる化合物デザインを探索しており、コンフォメーションの自由度をなくすことで細菌MATE型輸送体の相互作用を強める取り組みを行っている。探索に基づく分子設計、化合物合成ならびに活性評価の結果をもとに、細菌MATE型輸送体との結合部位を特定したい。
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| Causes of Carryover |
概ね計画通りの支出であった。残額の11,658円は、物品費（主に試薬類）として次年度使用する。
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