2022 Fiscal Year Research-status Report
酸化駆動型連続反応を基盤とした低栄養環境応答型分子の創出
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22K06526
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
君嶋 敦 大阪大学, 大学院薬学研究科, 特任助教(常勤) (20812134)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 天然物合成 / フロー合成 / 脱芳香環化 / 連続反応 / DC1149B / Trichoderma lixii / 構造活性相関 / がん微小環境 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、低栄養環境下で選択的にヒト膵臓がん由来株化細胞 (PANC-1) に対して強力な増殖阻害活性を示すDC1149Bを真菌Trichoderma lixiiの培養抽出物より単離、同定している [IC50 = 20 nM : 通常のグルコース含有環境での活性の約35000倍] 。一方で、本選択的活性を担う化学構造はいまだに明らかになっていない。本課題では、DC1149Bの興味深い選択的な活性の発現に必須な化学構造の解明に向け、コア骨格のオキサザデカリンを有する類縁天然物の網羅的な合成および活性試験を行う。
2022年度は、独自に見出したフロー合成を利用した、オキサザデカリン骨格構築反応の条件の確立を行なった。本フロー合成では、酸素ガスおよび基質溶液を混合する際に、T字ミキサーに代えてスタティックミキサーを用いることが収率向上の大きな鍵となった。また、本反応では水および有機溶媒の混合溶液を用いたが、有機溶媒の種類も反応時間に大きく影響することが明らかとなった。
一方、DC1149B類縁天然物の合成において、我々は独自のオキサザデカリン骨格構築法を基盤としたトリコデルマミドD、およびFの初の不斉合成を達成していたが、同様にして合成したトリコデルマミドE提唱構造のスペクトルデータが単離文献のものと一致しない結果となっていた。今回、スペクトルデータの精査、およびさらなる合成検討を経て、トリコデルマミドEの構造訂正を行うに至った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
我々は、フロー合成を用いたオキサザデカリンエノン合成法を見出していたが、生成物の立体選択性、および収率の点で課題が残されていた。今回、本フロー反応の条件検討を行い、最適条件が明らかになった。また、本反応の副生物を異性化により、目的物へ変化する条件も確立できた。これにより、所望の立体化学を有するオキサザデカリンエノンの大量供給が可能となった。
また、合成したオキサザデカリンエノンからトリコデルマミドD、E提唱構造、およびFの合成は独自の手法が確立されていた。今回さらに、単離文献のスペクトルデータの再解析、および種々合成検討を行うことで、トリコデルマミドEの構造訂正を行い、その合成を達成した。
我々は、すでにトリコデルマミドBおよびCの形式不斉合成を報告していることから、今回の結果を受け、トリコデルマミド類計6種のうち、5種の供給が可能になった。以上より、本研究は概ね順調に進展していると言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
まず、トリコデルマミドD,EおよびFの合成に用いた共通合成中間体の四環性アミドから、ヒドロキシル基の転位を経てトリコデルマミドAへの合成ルートの確立を行い、トリコデルマミド類全種の合成化学的供給を目指す。また、DC1149Bを含む、ジケトピペラジン骨格を有する類縁天然物の合成は、先と同様の共通合成中間体から、分子内または分子間でのアミノクマリンの開環を経るジケトピペラジンの形成を試みる。なお、本開環反応には比較的過酷な条件が必要になると予想される。そのため、代替案としてラクトン部位が開環した誘導体を予めオキサザデカリン骨格に導入し、比較的早い段階でジケトピペラジン形成を試みるルートも考慮に入れて検討を行っていく。
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| Causes of Carryover |
化学合成に用いる試薬について、反応条件の検討が当初の計画よりもやや短期間で実行できた。そのため、若干経費を削減できたため未使用額が発生した。未使用額は課題を誠実に遂行した結果生じたものであり、次年度の交付額と合わせての使用により、さらなる研究の進展が見込まれる。
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Research Products
(5 results)
