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2023 Fiscal Year Research-status Report

高濃度マクロ環構築法開発を基盤としたv-ATPase阻害性海洋性天然物の合成研究

Research Project

Project/Area Number 22K06531
Research InstitutionUniversity of Shizuoka

Principal Investigator

稲井 誠  静岡県立大学, 薬学部, 准教授 (20621626)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Keywordsマクロ環構築 / パルメロライド A / ロバタミド A
Outline of Annual Research Achievements

マクロ環構築、分子間反応の回避を目的に高希釈条件下で実施されるため、大量合成に不向きな反応であり、現在でもマクロライド系天然物供給の大きな足枷となっている。マクロライド骨格の構築法は、脱水縮合やメタセシス反応が研究されているが、前述の通り分子間反応を抑制するため高希釈条件が必要であり効率的とは言い難い。高濃度でのマクロライド骨格構築法の開発は、基本骨格構築法としても学術的独創性・有用性が高く、廃液処理の観点からも持続可能社会の実現に重要な研究課題である。
パルメロライド A及びロバタミド Aは,強力な v-ATPase 阻害作用 (1-10 nM オーダー) を示し,医薬品のリード化合物,v-ATPase 構造解析の共結晶ゲスト化合物として注目されているが、これらの化合物は大量合成困難なマクロライド構造と入手困難な天然資源に阻まれその活用には至っていない。本研究課題では,天然物のマクロ環骨格構築法を開発し,全合成及び生物活性評価への展開を目的とする。
本研究では、高濃度条件での触媒的 Ni/Cr マクロ環構築法を開発し,海洋性マクロライドのパルメロライド A及びロバタミド類 の合成経路を確立する。申請者らが開発した改良 Julia-Kocienski オレフィン化反応をマクロ環構築法に応用しサリシルハラミド類の合成経路を確立することを目的としている。さらに、確立した合成経路を基盤とし誘導体化・分子プローブを創成し構造活性相関研究,構造解析用ゲスト化合物の供給と v-ATPase との共結晶X線構造解析を実施することである。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

マクロ環構築は,分子間反応の回避を目的に高希釈条件下で実施されるため,大量合成に不向きな反応であり,現在でもマクロライド系天然物供給の大きな足枷となっている.従って,高濃度条件下でのマクロ環構築法の開発は非常に重要な課題である。当該年度は、骨粗鬆症や癌などの疾患に深く関わる酵素として近年注目を集めるv-ATPaseの強力な阻害剤である海洋性マクロライドのパルメロライド A、ロバタミド Aの合成経路確立を目的に母骨格であるマクロ環の構築を検討した。
パルメロライド Aのマクロ環構築: 同程度の分子量に分割したA、B、Cそれぞれのユニットを合成した後、右田-小杉-Stille カップリング及び山口エステル化により環化前駆体へと導いた。予備検討として化学量論量以上用いたNHKカップリング反応によりマクロ環の構築を試みたところ、希薄条件下において中程度の収率ではあるが目的物を得ることができた。得られた化合物に対し種々の化学変換を実施し、パルメロライド Aのマクロ環構築を完了した。
ロバタミド Aのマクロ環構築: 同程度の分子量に分割したA、Bそれぞれのユニットを合成した後、鈴木-宮浦カップリング及びDCC/DMAPを用いたエステル化により環化前駆体へと導いた。パルメロライド Aの合成の際に用いた化学量論量以上用いたNHKカップリング反応を本合成にも適用したところ、こちらも希薄条件下中程度の収率ではあるが目的物を得ることができた。

Strategy for Future Research Activity

今後は、これまでに完了した合成中間体を用いて、パルメロライド A及びロバタミド Aの全合成を達成するとともに、より効率的な合成経路の探索、誘導体化を実施する。
さらに、我々で開発した m-ニトロフェニルテトラゾールスルホン (NPT スルホン) を用いた改良 Julia-Kocienski オレフィン化反応 (改良 J-K 反応) をサリシルハラミド A、Bの全合成に着手する。

Causes of Carryover

精製装置の利用により分離担体や溶媒の使用量を節約できた。今後、大量合成を行なっていくため、次年度使用額と合わせて適切な予算執行に努める。

  • Research Products

    (8 results)

All 2023

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (4 results)

  • [Journal Article] Role of hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase in the metabolism of fairy chemicals in rice2023

    • Author(s)
      Takemura Hirohide、Choi Jae-Hoon、Fushimi Keiji、Narikawa Rei、Wu Jing、Kondo Mitsuru、Nelson David C.、Suzuki Tomohiro、Ouchi Hitoshi、Inai Makoto、Hirai Hirofumi、Kawagishi Hirokazu
    • Journal Title

      Organic & Biomolecular Chemistry

      Volume: 21 Pages: 2556~2561

    • DOI

      10.1039/d3ob00026e

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Total synthesis of (-)-domoic acid, a potent ionotropic glutamate receptor agonist and the key compound in oceanic harmful algal blooms2023

    • Author(s)
      Nishizawa Shigeru、Ouchi Hitoshi、Suzuki Hiroto、Ohnishi Takuma、Sasaki Shingo、Oyagi Yu、Kanakogi Masaki、Matsumura Yoshitaka、Nakagawa Shunsuke、Asakawa Tomohiro、Egi Masahiro、Inai Makoto、Yoshimura Fumihiko、Takita Ryo、Kan Toshiyuki
    • Journal Title

      Organic & Biomolecular Chemistry

      Volume: 21 Pages: 1653~1656

    • DOI

      10.1039/d2ob02325c

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Identification of Biosynthetic and Metabolic Genes of 2-Azahypoxanthine in Lepista sordida Based on Transcriptomic Analysis2023

    • Author(s)
      Kotajima Mihaya、Choi Jae-Hoon、Suzuki Hyogo、Suzuki Tomohiro、Wu Jing、Hirai Hirofumi、Nelson David C.、Ouchi Hitoshi、Inai Makoto、Dohra Hideo、Kawagishi Hirokazu
    • Journal Title

      Journal of Natural Products

      Volume: 86 Pages: 710~718

    • DOI

      10.1021/acs.jnatprod.2c00789

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The role of xanthine dioxygenase in the biosynthetic pathway of 2-aza-8-oxohypoxanthine of Lepista sordida2023

    • Author(s)
      Kotajima Mihaya、Choi Jae-Hoon、Suzuki Tomohiro、Wu Jing、Hirai Hirofumi、Nelson David C、Ouchi Hitoshi、Inai Makoto、Dohra Hideo、Kawagishi Hirokazu
    • Journal Title

      Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry

      Volume: 87 Pages: 420~425

    • DOI

      10.1093/bbb/zbad005

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ロバタミドAの合成研究2023

    • Author(s)
      福田拓実, 藤井りょう, 鹿子木匡貴, 森兼悠太, 大内仁志, 吉村文彦, 滝田良, 稲井誠, 菅敏幸
    • Organizer
      日本薬学会年会
  • [Presentation] ハリコニンBの全合成2023

    • Author(s)
      内田雅哉, 新田目かおり, 大内仁志, 稲井誠, 吉村文彦, 滝田良, 菅敏幸
    • Organizer
      日本薬学会年会
  • [Presentation] Protoaculeine Bおよびaculeine類の固相全合成による構造の確定2023

    • Author(s)
      入江樂, 高木紗羅, 若林稜也, 谷知恵, 松永智子, 稲井誠, 大内仁志, 酒井隆一, 菅敏幸, 及川雅人
    • Organizer
      日本化学会春季年会
  • [Presentation] クリックケミストリーを基盤としたaculeine人工類縁体の迅速合成と活性評価2023

    • Author(s)
      高木紗羅, 入江樂, 若林稜也, 入江由美, 辺浩美, 谷知恵, 松永智子, 稲井誠, 大内仁志, 菅敏幸, 酒井隆一, 入江一浩, 及川雅人
    • Organizer
      日本化学会春季年会

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Published: 2024-12-25  

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