モノテルペノイドインドールアルカロイドの網羅的合成による新規創薬シード分子の探索

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 22K06534
• Research Institution: International University of Health and Welfare
• Principal Investigator: 小暮 紀行 国際医療福祉大学, 薬学部, 准教授 (80396689)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: アルカロイド / 有機分子触媒 / マイケル付加 / エナミン / ピペリジン / アゼパン

Outline of Annual Research Achievements

現在、我々が開発した有機分子触媒を用いたエナミン（3-ethyl-2,3-dehydropiperidine）のアクロレインへの不斉マイケル反応を、６員環化合物のみではなく５員環または７員環化合物へ拡張すべく、検討をおこなっている。
市販の2-ピロリジノンまたはカプロラクタムを出発物質として用い、それぞれα位のアルキル化、窒素原子の保護、アミドカルボニルの還元および脱水反応をおこなうことによりエナミンを合成することができる。しかし、５員環または７員環エナミンの合成は再現性が低く、エナミンの収率が低下することが多々あったため、反応条件の検討を余儀なくされた。現在では５員環および７員環エナミンを６員環化合物より低収率ではあるが再現性良く合成することができている。
５員環および７員環エナミンに対し、６員環エナミンを用いた反応条件を参考に、アクロレインジメチルアセタールを用いて不斉マイケル反応の検討をおこなっている。これまでに目的の二環性化合物を得ることができており、その不斉収率および化学収率を上げるべく、酸の種類、触媒の種類、触媒量、反応温度、添加剤の検討をおこなっている。反応条件を確立した後、４級不斉中心をもつ3,3-二置換ピロリジン骨格やアゼパン骨格をもつ天然物の全合成へ展開する。
また、引き続き3,3-二置換ピぺリジン骨格をもつモノテルペノイドインドールアルカロイドの全合成研究もおこなっている。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

５員環および７員環エナミンの化学合成の再現性が低く、検討を要したため

Strategy for Future Research Activity

５員環または７員環エナミンを用いたアクロレイン誘導体への有機分子触媒を用いた不斉マイケル反応の条件を最適化した後、４級不斉中心をもつ3,3-二置換ピロリジン骨格やアゼパン骨格をもつアルカロイドの全合成を検討していく。
６員環エナミンを用いた、４級不斉中心をもつピペリジン骨格を含むアルカロイドの全合成研究も並行して進めていく。

Causes of Carryover

小さいスケールで反応条件の検討をおこなっていたため。今後は全合成に向けて大きいスケールでの反応をおこなっていくため、予算が必要となる。

Remarks

あ