2024 Fiscal Year Annual Research Report
Quantitative structure-activity relationship analysis of anti-inflammatory drugs with activate Nrf2
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22K06572
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| Research Institution | Shujitsu University |
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Principal Investigator |
山川 直樹 就実大学, 薬学部, 教授 (20583040)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田坂 祐一 就実大学, 薬学部, 准教授 (00574758)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 非ステロイド系抗炎症薬 / 核因子赤血球系2-関連因子2 / 抗酸化作用 / 活性酸素 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、消炎・鎮痛薬として臨床使用される非ステロイド系抗炎症薬（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs:NSAIDs）が酸化ストレスにより誘導される核因子赤血球系2-関連因子2 (Nuclear factor-erythroid 2-related factor 2: Nrf2)を活性化することに着目し、NSAIDsの抗酸化作用に関連する薬理活性を分子化学構造の観点から解析を行うことを目的とする。前年度までに研究代表者らはルシフェラーゼレポーターアッセイ法を用いて、国内外から入手した既存NSAIDsの中からHEK-293細胞株（ヒト胎児の腎由来の細胞株）においてNrf2を効果的に活性化する化合物を同定し、これらの用量依存性及び作用発現時間依存性に関する薬効評価を行った。2024年度は、Nrf2の活性化作用に対して有効性が高いと評価された化合物を中心に、まずELISA（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay）法を用いて、抗酸化活性の指標となるヘムオキシゲナーゼ-1（Heme Oxygenase-1: HO-1）の誘導効果を調べた。また、同条件下における化合物の細胞生存率に与える影響について、WST法（色素を用いて生細胞数を測定する方法）を用いて評価した。これらの検討の結果、同定した化合物のNrf2の活性化作用とHO-1の誘導効果との間には細胞生存率に影響を与えない濃度範囲で用量依存的な相関関係が認められるものの、両者の作用発現に要する時間は化合物の化学構造に依存することが明らかとなった。次に、化合物のNrf2の活性化とHO-1の誘導に寄与する鍵構造を同定する目的で、化合物の断片的な部分構造に関する構造活性相関の解析を行った。その結果、カルボン酸を含む炭素鎖がNrf2の活性化作用と細胞毒性の緩和に寄与していることが示唆された。
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