2023 Fiscal Year Research-status Report
脳に常在する境界性マクロファージの役割解明とALS治療を目指した実験的介入研究
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22K06634
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
三澤 日出巳 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (80219617)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | マクロファージ / ALS / 血液脊髄関門 / 細胞外マトリックス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでの研究で、ALSモデルマウスの脳血管周囲マクロファージ (PVM)を枯渇させるとALS病態が改善する傾向が認められたため、そのメカニズムの検討を行った。今年度は、クロドロン酸封入リポソーム (CLO) の大槽内投与マウスでの血液脊髄関門 (BSCB)と細胞外マトリックスの解析を行った。BSCB破綻はALSの特徴であり、PVMの枯渇は特定の病態下でBBB/BSCB破綻を抑制するとする先行研究を参考に、SOD1G93AマウスでのPVMの枯渇がBSCBの維持に関与するか調べた。脳実質への血液の漏出を検出するプルシアンブルー染色の結果、CLO処置群の腰髄におけるブルースポット数はPBS処置群（コントロール群）に比べて有意に減少し、PVMの枯渇によるBSCB破綻の抑制が示された。次に、BSCBの維持に寄与するECMに着目した。SOD1G93Aマウスの腰髄においてECMタンパク質であるラミニンは病態進行に伴い有意に低下していた一方、CLOの繰り返し投与によりラミニンは有意に増加した。別のECMタンパク質コラーゲンⅣについても、PBS群と比べてCLO群で有意に増加していた。
これらの結果から、PVMの持続的な枯渇が病態進行に伴うECMの分解を抑制し、BSCB破綻を防ぐことが示された。PVMの枯渇は脳内のマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）活性を低下させ、さらに線維芽細胞におけるECM関連遺伝子の発現を上昇させ、血管周囲ECMの増加を引き起こす可能性が考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
PVMのALS病態への関与について、当初の予想に反する実験結果となったが、その理由を説明できるメカニズムを発見することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
我々の当初仮説では、SOD1G93AマウスからPVMを枯渇させるとALS病態の加速・悪化が観察されると予想した。しかし、実験結果はその反対であり、ALS病態の改善が観察された。PVMはむしろ脳内炎症を誘発しALS病態を進行させる悪化因子であることが判明したため、その理由を解析中である。この研究からPVMがALS治療の新たなターゲットとなる可能性が浮上してきたため、詳細な解析を進める予定である。
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Research Products
(5 results)
