2023 Fiscal Year Research-status Report

妊娠期の低酸素状態が子の情動的ストレス応答に及ぼす影響と抑肝散の治療効果

Research Project

Project/Area Number	22K06682
Research Institution	International University of Health and Welfare
Principal Investigator	宮川和也国際医療福祉大学, 薬学部, 准教授 (10453408)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	辻稔国際医療福祉大学, 薬学部, 教授 (70297307) 黒川和宏国際医療福祉大学, 薬学部, 講師 (30454846) 持田淳美 (齋藤淳美) 国際医療福祉大学, 薬学部, 助教 (80709022) 高橋浩平国際医療福祉大学, 薬学部, 助教 (90846411)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Keywords	低酸素誘導因子 / 妊娠期ストレス / 低酸素曝露 / HIF1α / 不安 / 情動行動
Outline of Annual Research Achievements	本研究は、低酸素環境が脳機能、特に、情動調節に及ぼす影響を検討することを目的としている。特に、妊娠期における母体の低酸素環境が仔に及ぼす影響を検証することを研究の主軸としている。妊娠期低酸素曝露モデルマウスの作成の着手が、物理的な理由で遅れたため、妊娠期低酸素曝露モデルマウスを用いた検証では現段階で報告できる知見を得ていない。本年度は、昨年度に引き続き、成体期低酸素曝露モデルマウスの脳機能に及ぼす影響を行動薬理学的および生化学的に検討し、昨年度、海馬で認められたIba1（マイクログリアの活性化の指標）タンパク質の増加が扁桃体でも同様の傾向が認められるなどを明らかにした。低酸素暴露により、広く、脳内免疫系における機能タンパクの発現変化が誘導されることを見出した。本研究ではまた、成体期のストレス曝露が脳内低酸素誘導因子および関連分子の発現に影響を及ぼすかを検証した。急性ストレス刺激により前頭前野における低酸素誘導因子の有意な減少が認められ、これは、慢性的に軽微なストレスを負荷することで作成したストレス適応モデルマウスでは回復が認められた。また、海馬においては、急性ストレス刺激による変化は認められなかったものの、ストレス適応モデルマウスので発現増加が認められた。この結果から、脳内低酸素誘導因子がストレス応答の一役を担っている可能性が示唆された。本研究ではさらに、胎生期拘束ストレス曝露モデルマウスの脳内低酸素誘導因子および関連分子の発現について検討したが、特筆すべき変化は認められなかった。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason 昨年度、妊娠期の低酸素曝露モデルマウスを作成し、その行動評価を実施する予定にしていた。しかしながら、曝露装置を設置している部屋の空調の不具合により、予定していた時期のモデル作成を延期せざるをえなかった。そこで、同時に計画していた「①成体期低酸素曝露モデルマウス」、「②成体期における急性および慢性ストレス曝露マウス」および「③胎生期拘束ストレスモデルマウス」に注力し、本年度は低酸素曝露マウスの作成と並行して、これら①から③の研究を継続した。 ①成体期における慢性的な低酸素曝露により不安感受性の亢進が誘導されたマウスの脳内において、昨年度明らかにした海馬におけるIba1の有意な増加と同様の傾向が扁桃体においても認められた。一方、低酸素誘導因子や関連分子に変化は認められなかった。 ②成体期ストレス曝露マウスにおいて、急性ストレス曝露で認められた海馬における低酸素誘導因子の発現低下は、慢性ストレス曝露マウスでは回復が認められた。 ③胎生期拘束ストレスモデルマウスでは、低酸素誘導因子および関連分子の発現変化は認められなかった。
Strategy for Future Research Activity	妊娠期の低酸素曝露モデルマウスを作成し、その行動評価を実施する。また、得られた行動変化に関連する脳機能の変化を生化学的に検討していく。また、成体期低酸素ストレス曝露モデルを用いた生化学的検討を継続することで、妊娠期低酸素曝露モデルマウスの生化学的検証ターゲット分子を見出していくとともに、治療方策のヒントとなる知見を求めていく。さらに、低酸素誘導因子を化学的に制御することが情動機能に影響を及ぼす可能性を見出した本年度の研究成果をさらに詳細に検証していくことで、低酸素曝露による生体への悪影響に対する治療方策のヒントを求めていく。
Causes of Carryover	昨年度、妊娠期の低酸素曝露モデルマウスを作成し、その行動評価を実施する予定にしていた。しかしながら、曝露装置を設置している部屋の空調の不具合により、予定していた時期のモデル作成を延期せざるをえなかった。そこで、同時に計画していた「①成体期低酸素曝露モデルマウス」、「②成体期における急性および慢性ストレス曝露マウス」および「③胎生期拘束ストレスモデルマウス」に注力し、本年度は低酸素曝露マウスの作成と並行して、これら①から③の研究を継続した。妊娠期の低酸素曝露モデルマウスの生化学的な検討が実施できていない状況であるため、その予算を残した状態で今年度の検討を進めていった。