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2023 Fiscal Year Research-status Report

リアルワールドデータに基づく重症皮膚副作用発症機序の解明と予測法の開発

Research Project

Project/Area Number 22K06707
Research InstitutionMeiji Pharmaceutical University

Principal Investigator

植沢 芳広  明治薬科大学, 薬学部, 教授 (90322528)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2026-03-31
Keywordsスティーヴンス・ジョンソン症候群 / 中毒性表皮壊死融解症 / 重症皮膚副作用 / 医薬品副作用データベース / 機械学習 / QSAR解析 / 核内受容体 / ストレス応答パスウェイ
Outline of Annual Research Achievements

スティーヴンス・ジョンソン症候群(SJS)・中毒性表皮壊死融解症(TEN)等からなる重傷皮膚副作用(SCAR)は、重篤な皮膚粘膜障害を引き起こす予後不良の疾患である。本症に対する現在の治療はステロイド全身投与や免疫グロブリン大量療法等の対処療法が中心となっているが、発症メカニズムに基づく新規な治療法の確立が望まれる。
2023年度は、2022年度に副作用データベース解析を用いて推定したSCAR誘発医薬品を精査することによって、偽陽性のシグナル検出例の排除等により信頼性の高いデータセットを構築した。さらに、副作用データベース掲載医薬品をATC分類によって評価し、SCAR誘発医薬品に全身用抗菌薬や抗てんかん薬が多数含まれることを確認するとともに、性ホルモン・生殖器系モジュレーターや免疫抑制薬がSCARの誘発に抑制的に作用する可能性を示した。次に、この高信頼性データセットをin-house機械学習予測システムに適用することによって、種々核内受容体およびストレス応答パスウェイのアゴニスト・アンタゴニスト活性をQSAR予測した。その結果、レチノイン酸受容体に対するアンタゴニスト活性が有意にSCARの発症に関与していることが示された。一方、SCARの発症抑制に寄与する生化学的要因を解析したところ、カスパーゼに対する誘導作用がグルココルチコイド受容体、エストロゲン受容体等のステロイドホルモン受容体、アロマターゼ阻害活性、PPARγアゴニスト活性等とともに検出された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

新年度に入り新たに追加された副作用データを追加したデータベースの再構築を行った。その過程において低分子医薬品の化学構造情報を既存の公開データベースより収集したが、立体構造情報等の詳細に関して厳密に精査することによって収集プログラムの動作実験を含む種々の試行が必要となった。また、前年度に実施したシグナル検出指標の判定に必要な重症皮膚副作用の定義に関する精査等の実験条件の整理に時間を費やした結果、研究の進捗に若干の遅れが生じた。

Strategy for Future Research Activity

2024年度は、副作用データベースに掲載された医薬品の化学構造を用いて、重症皮膚副作用の誘発予測モデルを構築し、その精度を評価しながら高精度な予測モデルへと改善していく。さらに、重症皮膚副作用を示す複数の副作用語と副作用誘発医薬品の関係を、報告オッズ比に基づいたクラスター解析および主成分分析によって検討することにより、発症に関連した情報の抽出を試みる。この検討で得られた主成分を新規な評価指標として機械学習の目的変数とした誘発医薬品予測モデルの構築を試みる。
次に、多様な化合物に関して本予測モデルを適用していく。具体的には、米国Tox21プロジェクトが構築したTox21 10Kライブラリに登録されている化合物のSCAR発症リスクの網羅的推定を実施する。また、同Tox21プロジェクトが公表している59種類の核内受容体・ストレス応答パスウェイのアゴニスト・アンタゴニスト活性予測モデル(構築済み)を用いて、副作用データベース中の医薬品の活性を推定するとともに、副作用データベースに掲載されていない多様な化学物質の重症皮膚副作用を推定する。

Causes of Carryover

研究の進捗状況から物品費の使用を見送ったため次年度使用額が生じた。次年度の物品費として使用する予定である。

  • Research Products

    (12 results)

All 2024 2023

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 6 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] The Association between Molecular Initiating Events and Drug-Induced Hiccups2024

    • Author(s)
      Hosoya Ryuichiro、Ishii-Nozawa Reiko、Terajima Tomoko、Kagaya Hajime、Uesawa Yoshihiro
    • Journal Title

      Pharmaceuticals

      Volume: 17 Pages: 379~379

    • DOI

      10.3390/ph17030379

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Analysis of Opioid-Related Adverse Events in Japan Using FAERS Database2023

    • Author(s)
      Hirai Risako、Uesawa Yoshihiro
    • Journal Title

      Pharmaceuticals

      Volume: 16 Pages: 1541~1541

    • DOI

      10.3390/ph16111541

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Comprehensive Study of Drug-Induced Pruritus Based on Adverse Drug Reaction Report Database2023

    • Author(s)
      Nakao Yuriko、Asada Mizuho、Uesawa Yoshihiro
    • Journal Title

      Pharmaceuticals

      Volume: 16 Pages: 1500~1500

    • DOI

      10.3390/ph16101500

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 副作用データベースおよび機械学習を用いた掻痒症誘発薬における構造的特徴の解析2023

    • Author(s)
      中尾 百合子,黒崎 宏太, 朝田 瑞穂, 植沢 芳広
    • Organizer
      日本医療薬学会第6回フレッシャーズ・カンファランス
  • [Presentation] Analysis of toxicity induction mechanisms based on drug adverse event database2023

    • Author(s)
      植沢芳広
    • Organizer
      MOE forum 2023
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] AIと化学物質の構造情報を活用した 新時代の毒性予測戦略2023

    • Author(s)
      植沢芳広
    • Organizer
      第64回大気環境学会 健康影響分科会
    • Invited
  • [Presentation] AI Modeling of Structure-Toxicity Relationship with Adverse Outcome Pathway (AOP) Concepts2023

    • Author(s)
      植沢芳広
    • Organizer
      2023 Fall Convention of KOSEHT
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 副作用データベースを用いた 毒性発現経路の推定と 大規模言語モデルの活用2023

    • Author(s)
      植沢芳広
    • Organizer
      CBI学会2023年大会 フォーカストセッション
    • Invited
  • [Presentation] 毒性・副作用研究における 人工知能の有用性2023

    • Author(s)
      植沢芳広
    • Organizer
      第67回日本薬学会関東支部大会
    • Invited
  • [Presentation] 副作用データベース研究事始め2023

    • Author(s)
      植沢芳広
    • Organizer
      第9回日本医薬品安全性学会学術大会
    • Invited
  • [Presentation] Development of DeepSnap, a novel in silico technology for predicting toxicity from chemical structures2023

    • Author(s)
      植沢芳広
    • Organizer
      25th International Symposium on Molecular Medicine
    • Int'l Joint Research
  • [Book] ケモインフォマティクスにおける データ収集の最適化と解析手法2023

    • Author(s)
      黒﨑宏太、植沢芳広
    • Total Pages
      13
    • Publisher
      技術情報協会
    • ISBN
      978-4-86104-944-6

URL: 

Published: 2024-12-25  

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