2023 Fiscal Year Research-status Report
アンドロゲンシグナルから捉えるCOPD病態の解析と治療薬の探索
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22K06715
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| Research Institution | Fukuoka University |
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Principal Investigator |
松本 純一 福岡大学, 薬学部, 助教 (10550064)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松本 太一 社会医療法人 雪の聖母会(聖マリア研究センター), 基礎医学研究ユニット, 上級研究員 (80570803)
山内 淳史 福岡大学, 薬学部, 教授 (90341453)
渡辺 拓也 福岡大学, 薬学部, 助教 (90509647)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | COPD / テストステロン / T細胞 / 肺気腫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題では、これまでの研究成果を基盤としてテストステロン低下を契機とした胸腺-T細胞の免疫寛容機構の破綻がCOPD病態およびその併存症の進展・増悪に及ぼす影響について明らかとする。また、未だ有効な治療法が確立されていない肺気腫の進展・増悪機構に対する選択的アンドロゲン受容体調節薬(SARM)の作用を検証し、COPDやその併存症の新規治療法としての可能性を追求する。
昨年度、テストステロン低下およびブタ膵エラスターゼ(Porcine Pancreas Elastase: PPE)誘発肺気腫モデルマウスの作製および抗CD3抗体投与によるCD3+T細胞除去法を組み合わせて動物実験を実施した。その結果、テストステロン低下に伴う胸腺の異常化とT細胞の肺組織への浸潤増加がPPE誘発肺気腫形成を促進させることを明らかとし、テストステロン低下を契機とした胸腺-T細胞の免疫寛容機構の破綻が肺気腫の進展に寄与することを示した。令和5年度は、COPD病態増悪後の併存症を評価する指標を確立するため、テストステロン低下およびPPE誘発肺気腫モデルマウスのPPE投与後の飼育期間を3週間から16週間（慢性期）に延長し、オープンフィールド試験およびモリス水迷路試験を用いて自発運動量と学習・記憶機能についてそれぞれ評価を行った。PPE投与後16週間後までの自発運動量についてはsham/PBS群、sham/PPE群、ORX/PBS群およびORX/PPE群のいずれの群間においても有意な差は認められなった。また、モリス水迷路を用いた学習・記憶機能についても、各群間に有意差な認められなったが、ORXマウスはshamマウスと比較して学習・記憶機能が有意に低下した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本年度は、テストステロン低下およびPPE誘発肺気腫モデルマウスのPPE投与後の飼育期間を3週間から16週間（慢性期）に延長し、行動解析を行った。その研究成果として、テストステロン値の低下がCOPD病態非依存的に学習・記憶機能の低下を惹起する可能性を示唆した。本年度までに、テストステロン低下を契機とした胸腺-T細胞の免疫寛容機構の破綻がCOPD病態およびその中枢性併存症の進展・増悪に及ぼす影響について明らかとした点は研究計画が順調に進展していると言えるものである。しかしながら、COPD併存症の進展については糖代謝や筋退縮などについての評価が当初の計画より遅延しており、研究計画全体としてはやや遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度、テストステロン値の低下がCOPD病態非依存的に学習・記憶機能の低下を惹起する可能性を示唆した。そこで、中枢性併存症の発症機序に対する脳血管のバリア機能の関与を検討するため、in situ脳灌流法を用い、14Cラベル化sucroseの脳移行量を測定し、脳血管透過性について評価する。また、本モデルマウスの糖代謝および筋退縮についてもPPE投与16週間後に3Hラベル化glucoseの筋組織移行量およびヒラメ筋のatrogen1およびMuRF1発現量を指標として評価する。
上記の評価系を確立した後、テストステロン低下およびPPE誘発肺気腫モデルマウスSARM（ostarineやGSK-2881078）を併用し、SARMによるCOPDの肺気腫や併存症の新規治療法として可能性を追求する。
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| Causes of Carryover |
予定していた実験計画の一部を次年度に実施することとなったため、次年度使用額が生じた。生じた次年度使用額については、追加となった動物実験の物品費に充当する。
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