Development of a drug metabolism capacity and interaction evaluation system for the elderly with sarcopenia and avoidance of adverse drug reaction risks.

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 22K06763
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 戸島 洋貴 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (80807537)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山崎 勇一 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (00582404) ; 柿崎 暁 独立行政法人国立病院機構高崎総合医療センター(臨床研究部), 臨床研究部, 臨床研究部長 (80344935)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: 肝疾患 / 薬物代謝 / 加齢 / サルコペニア

Outline of Annual Research Achievements

核内レセプターPXR及びCARは、肝臓・小腸に高発現し、薬物・異物代謝を制御する核内レセプターである。PXR及びCARは、肝臓における薬物代謝酵素の発現調節の中心的役割を担い、生体異物センサーとも呼ばれる。我々はこれまでの研究でPXR及びCARの分子生物学的な解明に加え、疾患・病態における重要性に着目し、非アルコール性脂肪性肝炎や炎症性腸疾患、胆管癌などの消化器・肝臓疾患における意義を解明してきた。高齢者の薬物代謝においてもPXRおよびCARは中心的な役割を果たしていると考えられるが、高齢者におけるその活性などには不明な点も多い。加齢・サルコペニアでは薬物代謝能力が低下し、種々の副作用や薬物性肝障害の発症リスクが高まるが、その詳細には不明な点も多い。本研究では加齢・サルコペニアにともなう薬物代謝能の変化・薬物相互作用を、臨床的・分子生物学的に明らかにしたい。近年、超高齢化が進んでおり、種々の疾患を有し多種の薬剤や毒性の高い抗悪性腫瘍薬を投与される高齢者も増加している。このような環境では薬物性肝障害や副作用発現リスクは高いと考えられる。
核内レセプターPXR・CARと末梢血浮遊上皮細胞を用いて、高齢者の薬物代謝能を評価するシステムを構築し、薬物相互作用による高齢者の副作用発現・薬物性肝障害のリスクを予測する。本研究では、単なる暦年齢だけでなく、高齢者個々の状態に応じた薬物代謝能を評価し、高齢者特有の薬物相互作用の問題点も勘案して臨床応用出来る薬物代謝能評価システムを構築することを目的とする。同時に、肝臓の薬物代謝能の観点から、個々の老化の程度を評価するシステムを構築することを目的としている。
ノックアウトマウスの繁殖状況が思わしくなく、現在老齢マウスを育成中である。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

現在、加齢マウスの作成中である。ノックアウトマウスの繁殖状況が思わしくなかったため、作成が遅れている。本年度中は加齢マウス（野生型・CAR/PXRノックアウトマウス）の比較検討を開始できる予定である。

Strategy for Future Research Activity

CAR/PXRのKOマウスの繁殖状況が思わしくなく、加齢マウスの育成が滞っていたため計画が遅延している。引き続き加齢マウスの育成を行い、必要数を確保する予定である。PXR及びCARは生体異物センサーとして働き、生体防御・薬物代謝に関与している。肝臓・小腸に高発現しており、マウスの加齢に伴う核内レセプターの生理的な変化を、肝臓・小腸で検討する。組織学的検討・免疫組織・薬物代謝酵素活性・CYP mRNA発現を比較する。また筋肉量についても筋組織の断面積を用いて組織学的に検討する。加齢マウスが、核内レセプター欠損状態での生理的機能・薬物代謝機能の変化を検討する。加齢状態での野生型マウスとの比較やLigand投与での薬物代謝酵素群の反応を比較検討する予定である。

Causes of Carryover

実験用マウスの繁殖が計画通りに進まず、現在実験計画が遅延している。ノックアウトマウスは繁殖中心に使用したため、解析が進んでいない。このため今年度、マウスから得られた試料の解析用に予定していた試薬などを、次年度で使用するために繰り越すこととなった。