2023 Fiscal Year Research-status Report

多剤併用時の医薬品添加剤による薬物動態学的相互作用の発生機構解明と回避法の提案

Research Project

Project/Area Number	22K06775
Research Institution	Nihon Pharmaceutical University
Principal Investigator	瀧沢裕輔日本薬科大学, 薬学部, 准教授 (40453807)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Keywords	多剤併用 / 医薬品添加剤 / ミコフェノール酸モフェチル / 溶出率 / 細胞膜透過 / 後発医薬品
Outline of Annual Research Achievements	本研究では、無数に存在する多剤併用療法のうち免疫抑制療法に焦点を当て、多剤併用療法時におけるミコフェノール酸モフェチル(MMF)の吸収過程（溶出性、膜透過性）に影響を及ぼす生理条件および医薬品添加剤の同定およびその応用法の開発を目的としている。MMFの後発品への変更による効果の減弱が報告されているが、移植後の免疫抑制療法で用いられるMMFは、単剤で使用されることは稀であり、タクロリムス(TAC)やプレドニゾロン(PDN)などと併用して用いられることが一般的である。後発品への変更によるMMFの体内動態の変化の原因として、MMFやこれら併用薬に含まれている医薬品添加剤が、MMFの溶出性および膜透過性に影響を及ぼしていると仮定し、MMF単独条件に加え、TACやPDNの併用条件におけるMMFの溶出挙動の変化に関して検討を行っているが、これまでに、溶出試験第1液、2液において、MMFの溶出挙動はMMF単独と、TACやPDN併用条件において有意な変化が認められていないことから、溶出試験条件を臨床により近い状況を想定した条件およびpH4環境下においての溶出試験を行った。医薬品を増量した条件において、後発品の溶出初速度が先発品よりも速い傾向にあることを見出したが、溶出率には有意な変化は認められず、さらにpH4環境下においてもMMFの溶出挙動に有意な変化は認められなかった。したがって、MMFの溶出挙動は、併用薬が存在しても変化が生じない可能性が高いことが示された。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason 溶出試験に関して、予備実験のデータを裏付けるための検討において、予備実験と同じデータが得られなかったことから、同条件における検討を複数LotのMMF、TAC、PDNを用いて繰り返したため、これが最も大きな原因となり進捗は遅れていると言える。さらに、予備実験のデータと比較して、MMFの溶出挙動の変化が小さく、MMFの単独条件と多剤併用条件とで有意な差が認めれられなかったことから、より臨床条件に近い条件での検討を行い、MMFの溶出挙動に対して、併用薬との相互作用は生じない可能性が高いことを見出している。一方、膜透過試験に関しては、不溶性の医薬品添加剤の有無により、MMF (MPA)の膜透過性が変化することを見出しているものの、溶出試験に大部分の時間を割いていたため、膜透過試験に関する検討に遅れが生じている。
Strategy for Future Research Activity	溶出試験に関しては、MMF、TAC、PDNそれぞれ1カプセル（錠）条件に加え、より臨床条件に近い条件（MMF：2カプセル、TAC：1カプセル、PDN：6 (12)錠のような多量摂取条件）においても、溶出試験第1液、pH4、第2液の全ての条件でMMF (MPA)の溶出挙動に有意な変化は認められていないことから、MMF (MPA)の溶出挙動に医薬品添加剤が影響を及ぼさない可能性も考えられる。そこで溶出挙動に影響を及ぼし得る医薬品添加剤の種類および量を明らかにするために、医薬品添加剤のみのプラセボ錠を作成し、共存条件における溶出試験を行う。 MMF (MPA)の膜透過に関しては、現在の条件で医薬品添加剤の影響が見出されていることから、可溶性成分および不溶性成分の量や種類により、MMF (MPA)の膜透過性に変化が生じるか否かに関して、引き続き、より詳細な検討を行う予定である。一方で、併用薬の多量条件における溶出試験液を用いての膜透過試験も計画している。
Causes of Carryover	溶出試験における予備実験データとの再現性試験において、想定していた結果が得られなかったため、想定外の溶出試験を繰り返したため、膜透過試験への移行に遅れが生じ、膜透過試験に関する試薬及び物品の購入を控えたため。