2023 Fiscal Year Research-status Report
新規メンケス病治療薬創製を目指した銅錯体の体内動態および薬効の検討
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22K06778
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| Research Institution | Musashino University |
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Principal Investigator |
工藤 敏之 武蔵野大学, 薬学部, 講師 (10584815)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高橋 秀依 東京理科大学, 薬学部薬学科, 教授 (10266348)
深水 啓朗 明治薬科大学, 薬学部, 教授 (20366628)
山岸 喜彰 武蔵野大学, 薬学部, 助教 (30805255)
伊藤 清美 武蔵野大学, 薬学部, 教授 (60232435)
鈴木 亮 帝京大学, 薬学部, 教授 (90384784)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | メンケス病 / 銅錯体 / 銅依存性酵素 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
メンケス病は、銅メンケス病は、銅輸送タンパク質ATP7Aの遺伝子異常により銅の吸収および組織移行が低下するため、中枢神経障害など銅欠乏に由来する重篤な症状を呈し、多くが幼児期に死亡する希少疾患である。本研究では、メンケス病に対して有効な化合物を新規に合成し、その効果を評価した後、製剤的な工夫により使用しやすい治療薬とすることを目的としている。今年度は、新規に合成した銅錯体の有効性を評価する目的で、銅錯体をメンケス病モデル動物であるマクラマウスに投与し、銅依存性酵素であるシトクロムcオキシダーゼ (CcO) の脳内における活性を評価した。
マクラマウスと対照動物であるC3H/HeNCrlマウス (いずれも雄性) に新規銅錯体あるいは溶媒を1日3回4日間反復腹腔内投与し、5日目の最終投与1時間後に大脳皮質を採取した。大脳皮質に緩衝液を加えてホモジナイズし、得られたホモジネートを遠心分離して得た上清を用いて、CcO活性の相関があることが報告されているCcOサブユニット1 (COX1) の発現をウエスタンブロットにより定量した。
マクラマウスでは、対照マウスと比較して、脳内のCOX1とATP5A (内部標準物質) のバンド強度比 (COX1/ATP5A比) は有意に低い値を示したことから、マクラマウスにおいてCcO活性が低下していることが確認された。また、マクラマウス溶媒投与群と比較してマクラマウス錯体投与群において脳内COX1/ATP5A比が有意に高い値を示したことから、銅錯体の投与によってCcO活性が改善したことが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度までの遅れを完全には取り戻せていないものの、研究を進めることができ、本研究の成果の一部について学会で発表できた。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、新規銅錯体についてin vitroでのBBB透過性の評価、マクラマウスでの銅依存性酵素の活性への効果を評価する。さらに、他の銅依存性酵素の評価方法の確立にも取り組む予定である。
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| Causes of Carryover |
一部の実験が延期されたため、次年度使用額が生じた。次年度も同様に消耗品の購入に充てる予定である。
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