メタボリックシンドロームと肝癌発症におけるAM、AM2の機能分化と相互作用の解明

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 22K06855
• Research Institution: Shinshu University
• Principal Investigator: 神吉 昭子 信州大学, 学術研究院医学系, 助教 (10397309)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: アドレノメデュリン / アドレノメデュリン2 / 肝癌

Outline of Annual Research Achievements

アドレノメデュリン（AM）は、循環調節作用を有する生理活性ペプチドであり、脂肪細胞の分化、および糖脂質、エネルギー代謝を制御していることをこれまでに明らかとしてきたが、アドレノメデュリン2（AM2）の代謝制御における意義は明らかでない。本研究では、AM2ノックアウトマウス、およびAM2の受容体活性調節タンパクRAMP3のノックアウトマウスを用いて、代謝制御におけるAMとAM2の機能分化と相互作用、およびメタボリックシンドロームから肝癌発症における病態生理学的意義を解明し、AMとAM2が新たな治療標的になるか検討することを目的とした。
これまでに、ジエチルニトロサミン（DEN）と高脂肪食（HFD）投与による原発性肝癌モデルにおいて、肝臓の腫瘍部では、非腫瘍部と比較してAM2の発現が有意に増加し、AM2の受容体活性調節タンパクであるRAMP3の発現も腫瘍部で増加することを報告している。令和5年度は、AM2の肝癌発症における役割を解明するために、AM2ノックアウトマウス（AM2-/-）を用いて原発性肝癌モデルを作成し、検討を行った。AM2-/-は野生型マウスと比較して、腫瘍数の減少が見られ、腫瘍マーカーである血清AFP値が低下する傾向が見られた。以上の結果から、AM2が肝臓における腫瘍の発生に関与することが示唆され、さらに詳細に解析することにより、AM2の肝癌発症における機能制御が明らかになると考える。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

AM2の肝癌発症における役割を解明するために、AM2ノックアウトマウス（AM2-/-）を用いて肝癌モデルを作成し、検討を行った。肝癌モデルとして、ジエチルニトロサミン（DEN）と高脂肪食（HFD）投与による原発性肝癌モデルを作成した。AM2-/-は野生型マウスと比較して、腫瘍数の減少と血清AFP値が低下する傾向が見られた。以上の結果より、AM2が肝癌発症における治療の有用な標的となることが示唆された。当初の研究実施計画より少し遅れているが、おおむね順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

令和6年度は、AM2ノックアウトマウス（AM2-/-）を用いて、原発性肝癌モデルの解析を引き続き行う。野生型マウスとAM2-/-の腫瘍部と非腫瘍部における遺伝子発現を、マイクロアレイにより網羅的に解析することで、AM2の肝癌発症における機能制御をより詳細に解明する。AM2の受容体活性調節タンパクRAMP3のノックアウトマウスでも同様の解析を行う。

Research Products

• [Journal Article] Role of adrenomedullin 2/Intermedin in the pathogenesis of neovascular age-related macular degeneration (2023)
  • Author(s): Kakihara S, Matsuda Y, Hirabayashi K, Imai A, Iesato Y, Sakurai T, Kamiyoshi A, Tanaka M, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Zhao Y, Zhang Y, Guo Q, Li P, Onishi N, Murata T, Shindo T
  • Journal Title: Lab Invest Volume: 103(4) Pages: 100038
  • DOI: 10.1016/j.labinv.2022.100038.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Receptor-activity-modifying proteins of adrenomedullin (RAMP2/3): Roles in the pathogenesis of ARDS (2023)
  • Author(s): Kasahara T, Tanaka M, Zhao Y, Kamiyoshi A, Sakurai T, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Matsuda Y, Zhang Y, Guo Q, Li P, Hoshiyama K, Li J, Onishi N, Hayashi M, Sanjo H, Ishida K, Tanaka S, Kawamata M, Shindo T
  • Journal Title: Peptides Volume: 171 Pages: 171118
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2023.171118.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] アドレノメデュリン2は、心筋細胞のミトコンドリア機能と代謝系シグナルを制御し、心保護に働く (2024)
  • Author(s): Zhao Yunlu，桜井敬之，神吉昭子，新藤優佳，河手久香，田中愛，松田順繁，Zhang Yan，Guo Qianqian，Li Peixuan，星山健，Li Jiake，大西菜穂，林真倫那，笠原智貴，新藤隆行
  • Organizer: 第53回日本心脈管作動物質学会
• [Presentation] Metabolic regulation by the adrenomedullin 2-RAMP3 system (2024)
  • Author(s): 神吉昭子，桜井敬之，新藤優佳，河手久香，田中愛，Yunlu Zhao，松田順繁，Yan Zhang，Qianqian Guo，Peixuan Li，星山健，Jiake Li，大西菜穂，林真倫那，笠原智貴，新藤隆行
  • Organizer: 第88回日本循環器学会
• [Presentation] Protective effects of adrenomedullin 2 against heart failure by regulating the metabolism of cardiac myocytes (2024)
  • Author(s): Yunlu Zhao，Takayuki Sakurai，Akiko Kamiyoshi，Yuka Shindo，Hisaka Kawate，Megumu Tanaka，Yorishige Matsuda，Yan Zhang，Qianqian Guo，Peixuan Li，Ken Hoshiyama，Jiake Li，Naho Onishi，Marina Hayashi，Tomoki Kasahara，Takayuki Shindo
  • Organizer: 第88回日本循環器学会
• [Presentation] 脂肪肝および肝癌発症における、アドレノメデュリン2(AM2)の病態生理学的意義 (2023)
  • Author(s): 神吉昭子，桜井敬之，新藤優佳，河手久香，田中愛，Zhao Yunlu，松田順繁，Zhang Yan，Guo Qianqian，Li Peixuan，大西菜穂，星山健，林真倫那，Li Jiake，新藤隆行
  • Organizer: 第44回日本肥満学会
• [Presentation] 閉経後代謝障害におけるRAMP1、RAMP3の病態生理学的意義の検討 (2023)
  • Author(s): 大西菜穂，神吉昭子，桜井敬之，新藤優佳，河手久香，田中愛，Zhao Yunlu，松田順繁，Zhang Yan，Guo Qianqian，Li Peixuan，星山健，林真倫那，Li Jiake，新藤隆行
  • Organizer: 第44回日本肥満学会