2022 Fiscal Year Research-status Report
リンパ管・リンパ組織の可塑性を制御する神経ペプチド解析と治療応用のための基盤研究
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22K06870
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| Research Institution | Kanagawa Institute of Technology |
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Principal Investigator |
馬嶋 正隆 神奈川工科大学, 健康医療科学部, 特任教授 (70181641)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松田 康広 神奈川工科大学, 健康医療科学部, 教授 (80329309)
渡邉 紳一 神奈川工科大学, 健康医療科学部, 教授 (30333157)
西村 宗修 神奈川工科大学, 健康医療科学部, 助教 (30879408)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | リンパ管新生 / CGRP / RAMP1 / 子宮内膜症 / VEGF / VEGF受容体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
複数のモデル（2次性リンパ浮腫、がんリンパ節転移、炎症性腸疾患モデル等）で検討を進めているが、中でも多くの成果が得られた子宮内膜症モデルでの解析結果の概要を本年度は報告する。
異所性子宮内膜症モデルでリンパ管新生を制御するCGRPの役割を、CGRP受容体であるRAMP1のノックアウトマウスを用いて検討した。異所性子宮内膜症の進展は RAMP1ノックアウトマウスで野生型に比較して抑制され、RAMP1 シグナルに依存していた。宿主の腹壁からCGRP陽性神経線維が移植子宮内膜移植片内へ伸長することが観察された。また腰髄近傍の脊髄後根神経節にCGRP 前駆タンパク質の発現が上昇した。移植片の間質組織内に集積したマクロファージや線維芽細胞にRAMP1が発現したが、リンパ管内皮細胞には発現が認められなかった。VEGF-C/D はこれらの細胞からRAMP1に依存して産生された。これから、RAMP1 シグナルが直接的ではなく間質細胞のRAMP1シグナルを介して間接的にリンパ管内皮細胞を増殖させていると考えられた。また、同モデルでVEGFR3 キナーゼ阻害薬を投与して子宮内膜症病変進展へのリンパ管新生の関与を調べると、リンパ管新生の抑制とともに子宮内膜病変が縮小した。これより、子宮内膜症の進展にリンパ管新生が役割を持つことが判明した。CGRP受容体特異的拮抗薬CGRP8-37を投与してRAMP1シグナル経路を遮断すると、子宮内膜症病変の縮小とリンパ管新生の抑制が認められ、同シグナル遮断が治療方策として有効であることが判明した。
リンパ管新生が盛んな部位は、移植片が宿主腹壁組織と接触する境界部であり、同部位にCGRP陽性神経の分布が見られた。子宮内膜症組織が異所性に発達するためには、宿主の腹壁から CGRP 陽性線維が子宮内膜移植片内へ伸長することが重要であることが判明した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
RAMP1ノックアウトが極めて有用な情報を与えてくれている。適切な病態モデルの開発、適用により、当初の研究目的を達成できる基盤が整った。
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| Strategy for Future Research Activity |
子宮内膜症モデルでの解析に加え、2次性リンパ浮腫、がんリンパ節転移、炎症性腸疾患モデル等でも検討を進める。
企業との共同研究で、炭酸ガス徐放シートを皮膚に添付すると、CGRP遊離を介した血管拡張、血管新生が増強することを調べている。最近、併せてリンパ管新生を増強することを見出した（特許出願中）。炭酸ガス徐放シートのリンパ浮腫への適応を考えている。
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| Causes of Carryover |
今まで所属施設の動物施設で使ってこなかった３種混合麻酔を使用するために、向精神薬の使用申請を保健福祉事務所を介して知事におこなった。このため、動物実験の開始準備に時間がとられたため、当初よりマウスや消耗品の使用金額が伸びなかった。このため翌年分とあわせて、使用する予定とした。３種混合麻酔は使用可能な状況になっている。
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[Presentation] Thromboxane A2 receptor signaling inhibits angiogenesis and lymphangiogenesis in the endometriotic lesions in mice2022
Author(s)
Furue, Akiko, Yoshiya Ito, Masako Honda, Kyoko Hattori, Kazuki Sekiguti, Atsushi Yamashita, Mayuko Osada, Mina Tanabe, Kanako Hosono, Ko Hatanaka, Masataka Majima, Kazuyoshi Kato and Hideki Amano
Organizer
Annual Meeting of The Japanese Pharmacological Society (2022)
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[Presentation] RAMP1 signaling attenuates acute lung injury by inhibiting cytokine production and neutrophil recruitment2022
Author(s)
Atsushi, Yamashita, Yoshiya Ito, Hiromi Matsuda, Mayuko Osada, Mina Tanabe, Akiko Furue, Kanako Hosono, Ko Hatanaka, Kazutake Tsujikawa, Masataka Majima, Hirotsugu Okamoto and Hideki Amano
Organizer
Annual Meeting of The Japanese Pharmacological Society (2022)
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