アクチビン・ミオスタチン阻害剤FSTL3製剤の筋萎縮症モデルでの評価

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 22K06908
• Research Institution: Teikyo University
• Principal Investigator: 森川 真大 帝京大学, 先端総合研究機構, 准教授 (80775833)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: ミオスタチン / アクチビン / フォリスタチン / FSTL3 / サルコペニア / 悪液質

Outline of Annual Research Achievements

トランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）ファミリー分子の1つであるミオスタチン（GDF8とも呼ばれる）は、骨格筋を負に制御する液性因子である。研究代表者は、TGF-βファミリーに対する内在性アンタゴニストの1つであるフォリスタチン様因子3（FSTL3）蛋白に着目し、1価（1本腕）のFSTL3-Fc融合蛋白を開発した。1価FSTL3-Fcは、ミオスタチン経路を阻害することで骨格筋の増加・肥大を目指す「ミオスタチン阻害薬」として機能し、先行製剤と同等のマウス骨格筋肥大効果を持つことを確認した。また、1価FSTL3-Fcは全身投与可能でありかつ骨格筋に関係するミオスタチン、アクチビン、GDF11に選択性が高いことから、先行製剤の問題点を解消した新たなミオスタチン阻害薬となる。副作用の可能性の低いミオスタチン阻害薬は、高齢者におけるサルコペニア（加齢性筋肉減弱症）の他、進行したがんで認められる悪液質などの骨格筋萎縮症の治療法として有望である。その一方で、融合蛋白が単量体として存在する別の「タグ」を用いることで、融合蛋白を簡素化し、かつ薬物・化合物の修飾などの改変にも安定性を高くすることが期待できた。
そこで本研究では、融合蛋白が単量体として存在しうる複数のタグを検討することを予定した。そして、異なるタグを用いて作成した新規FSTL3融合蛋白に関して、サルコペニアなどの骨格筋萎縮症マウスモデルで治療効果を評価する。既に、タグXを使用したFSTL3-X融合蛋白を作成し精製する系も立ち上げており、2022年度はFSTL3-X融合蛋白の大量調整やマウスを用いた血中動態の確認を行った。また、動物モデルを用いた実験の準備を進めた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

既に、FSTL3-X融合蛋白を精製する系も立ち上げ、2022年度はFSTL3-X製剤蛋白の大量調整を行い、マウスを用いて血中動態を確認した。また、高齢マウスの購入の準備や動物モデルを用いた実験の準備を進めた。

Strategy for Future Research Activity

今回作成したFSTL3-X融合蛋白を高齢マウス等の疾患モデルで使用し、治療効果を評価する。

Causes of Carryover

高齢マウスが品薄で入手まで時間がかかり、今年度中に予定していた動物実験を一部次年度に実施するため。