2024 Fiscal Year Annual Research Report
タンパク質分解機構GOMEDの分子機構および神経変性疾患の病態メカニズムの解明
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22K06909
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| Research Institution | Institute of Science Tokyo |
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Principal Investigator |
山口 啓史 東京科学大学, その他の部局等, 非常勤講師 (50644241)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | タンパク分解 / 神経変性 / ゴルジ体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Golgi-membrane-associated degradation pathway (GOMED)は、ゴルジ体から細胞外や細胞膜に輸送されるタンパク質の運搬が障害されたときに、行き場を失ったタンパク質が分解される機構であり、生理的に重要な役割を担っている。申請者は、このGOMED実行分子として、Wipi3の同定に成功した。さらに、Wipi3欠損マウスは、鉄沈着を伴う神経変性疾患を示すことを見出したが、ヒトにおいてもWipi3遺伝子変異によって鉄沈着を伴う神経変性疾患を発症する。このことから、GOMEDが生体内において重要な生理的機能を有していることを示している。これまでに、(1) Wipi3がGOMED誘導時に脱リン酸化制御を受けること、(2) Wipi3リン酸化ミミック、脱リン酸化ミミック体をWipi3欠損細胞に導入した結果、Wipi3リン酸化ミミックでは、GOMEDの誘導が回復されなかったが、Wipi3脱リン酸化ミミックでは、GOMEDの誘導が回復された。これらの結果から、この脱リン酸化がGOMED実行に必要であることを見出した。また、(3) このWipi3脱リン酸化に関与する脱リン酸化酵素を同定することができた。さらに、(4) この脱リン酸化酵素を欠損すると、GOMED誘導が抑制され、また、この脱リン酸化酵素とWipi3との相互作用も確認できた。このことから、この脱リン酸化酵素によるWipi3の脱リン酸化制御がGOMED誘導に必須であることが分かった。一方、(5) この脱リン酸化酵素の活性を抑制するタンパク質も同定することができ、Wipi3との相互作用および脱リン酸化酵素との相互作用を同定することができた。
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