STINGアゴニストを用いたTNBCに対する効果的ながん免疫療法の開発

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 22K06955
• Research Institution: Asahikawa Medical College
• Principal Investigator: 小坂 朱 旭川医科大学, 医学部, 講師 (40561030)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: TNBC / STING / IL-6

Outline of Annual Research Achievements

乳がんの約10-20％を占めるトリプルネガティブ乳がん（TNBC）は悪性度が高く、治療薬が他のタイプの乳がんより少ないこともあり予後不良である。本研究はTNBCに対する効果的な治療法を開発するために、STINGアゴニストとIL-6受容体阻害剤による併用治療法の確立とそのメカニズムを解明することを目的とする。はじめに、TNBCに対するSTINGアゴニストとIL-6受容体阻害剤の最適な併用治療法レジメンを確立するため、マウスTNBC細胞株を移植した担がんマウスモデルを用いて薬剤の投与量および投与スケジュールについて複数条件を組み合わせて検討を行った。暫定レジメンではコントロールの無治療群に比べ、STINGアゴニスト単独投与群は腫瘍の増殖抑制効果は見られたが消失効果は認められなかった。一方、IL-6受容体阻害剤の単独投与群では腫瘍増殖の抑制効果は見られなかったが、STINGアゴニストと併用することにより腫瘍が完全退縮する個体が認められた。また、TNBCは他のタイプの乳がんに比べてIL-6が高発現しており、悪性度や予後に関与しているという報告があることから、複数のマウスTNBC細胞株のIL-6発現について検討を行った。今後はSTINGアゴニストとIL-6受容体阻害剤の併用治療法の最適なレジメンを決定し、併用治療による抗腫瘍効果の機序解明および併用治療効果を予測できるバイオマーカーの同定、TNBC以外の大腸がんや肺がんなどに対する併用治療効果についての検討を行う。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

TNBCに対するSTINGアゴニストとIL-6受容体阻害剤の最適な併用治療法レジメンを確立するため、薬剤の投与量および投与スケジュールについて複数条件を組み合わせて検討を行った。マウスTNBC細胞株を移植した担がんマウスを作製し、STINGアゴニストおよびIL-6受容体阻害剤の単独治療および併用治療を行い、各治療群の腫瘍サイズおよび生存日数を指標とした。暫定レジメンではコントロールの無治療群に比べ、STINGアゴニスト単独投与群は腫瘍の増殖抑制効果は見られたが消失効果は認められなかった。一方、IL-6受容体阻害剤の単独投与群では腫瘍増殖の抑制効果は見られなかったが、STINGアゴニストと併用することにより腫瘍が完全退縮する個体が認められた。また、TNBCは他のタイプの乳がんに比べてIL-6が高発現しており、悪性度や予後不良に関与しているという報告があることから複数のマウスTNBC細胞株のIL-6産生量を測定したが、通常培養の上清中においてIL-6は検出限界以下であった。一方、TNBC担がんマウスにSTINGアゴニストを腫瘍内投与すると、I型IFNであるIFN-b1に加えてIL-6の発現も増加することを見出した。

Strategy for Future Research Activity

暫定のSTINGアゴニストとIL-6受容体阻害剤の併用治療法レジメンの改良を行い、より効果的な条件を決定する。最適な併用治療法レジメン決定後に、他のTNBC細胞株やTNBC以外の大腸がんや肺がんなどに対する併用治療効果についての検討を担がんマウスモデルを用いて行う。加えて、併用治療による抗腫瘍効果の機序解明を行う。併用治療効果がどのような分子や細胞群に依存しているのか同定するために、STING機能、I型IFN受容体、CD8陽性細胞またはCD4陽性細胞が欠損した各々のマウスにTNBCを移植して併用治療を行い、その効果を検討する。また、腫瘍組織、所属リンパ節および脾臓におけるマクロファージおよびT細胞などの表現型および機能解析（サイトカイン産生能、抗原特異的反応など）を行い、免疫応答の変化を検討することにより、併用治療による抗腫瘍効果のメカニズム解明を行う。さらに、併用治療効果を予測できるバイオマーカーの同定を行う。TNBCは他のタイプの乳がんに比べてIL-6が高発現しており悪性度や予後不良に関与しているという報告があることから、はじめにがん細胞のIL-6発現量が併用治療効果のバイオマーカーになる可能性について検討を行う。IL-6がバイオマーカーにならない場合はIL-6シグナルに関与する分子の阻害剤などを用いて併用治療効果を検討し、バイオマーカーになり得る分子の同定を試みる。

Causes of Carryover

STINGアゴニストとIL-6受容体阻害剤の併用治療法レジメンについて、最適な条件決定に至らなかった。そこで次年度に暫定の併用治療法レジメンの改良を行い、より効果的な条件決定を行う。